Interação Medicamentosa - Everolimo Fiocruz

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

O everolimo é um substrato da CYP3A4, e também um substrato e inibidor moderado da glicoproteína-P (PgP) da bomba de efluxo de múltiplas drogas. Portanto, a absorção e subsequente eliminação de everolimo podem ser influenciadas por produtos que afetam a CYP3A4 e/ou PgP.

In vitro, o everolimo é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.

Agentes que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo

As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por substâncias que inibem a atividade da CYP3A4 e assim diminuem o metabolismo do everolimo.

As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por inibidores de PgP que podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais.

O tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP3A4/PgP (incluindo mas não limitado ao cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) deve ser evitado.

Houve um aumento significativo na exposição ao everolimo (C_máx e AUC aumentaram 3,9 e 15,0 vezes, respectivamente) em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com
cetoconazol (um potente inibidor da CYP3A4 e PgP).

O tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 incluindo, mas não limitado a eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, ou aprepitante, assim como inibidores moderados da PgP, requer cautela. Reduzir a dose de Everolimo durante a coadministração com inibidores moderados da CYP3A4/PgP.

Houve um aumento na exposição ao everolimo em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com:

• Eritromicina (um inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 2,0 e 4,4 vezes, respectivamente).
• Verapamil (um inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente).
• Ciclosporina (um substrato da CYP3A4 e inibidor de PgP; C_máx e AUC aumentaram 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente).

A toranja (grapefruit), suco de toranja, carambola, laranjas de Sevilha e outros alimentos que são conhecidos por afetar a atividade do citocromo P450 e de PgP devem ser evitados durante o tratamento.

Nenhuma diferença na C_min do everolimo foi aparente quando administrado na presença ou na ausência de substratos da CYP3A4 e/ou da PgP após o tratamento com a dose diária de 10 mg ou 5 mg.

A administração concomitante de fracos inibidores da CYP3A4, com ou sem inibidores da PgP, não teve nenhum impacto aparente sobre a C_min do everolimo após o tratamento com o regime de dose diária de 10 mg ou 5 mg.

Agentes que podem diminuir as concentrações séricas de everolimo

Substâncias que são indutores da CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentrações séricas de everolimo aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolimo das células intestinais.

O tratamento concomitante com potentes indutores da CYP3A4/PgP deve ser evitado. Se Everolimo tiver que ser coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP (ex.: rifampicina e rifabutina), pode ser necessário ajustar a dose de Everolimo.

O pré-tratamento de indivíduos sadios com várias doses de rifampicina (um potente indutor da CYP3A4 e PgP) 600 mg ao dia durante 8 dias, seguida de uma única dose de everolimo, aumentou o clearance (depuração) da dose oral de everolimo quase 3 vezes e diminuiu a C_máx em 58% e a AUC em 63%.

Outros indutores potentes da CYP3A4 e/ou PgP que podem aumentar o metabolismo do everolimo e diminuir os níveis séricos de everolimo incluem erva de São João (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) e agentes anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina).

Agentes cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo everolimo

Estudos em indivíduos sadios indicam que não há nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa entre Everolimo e os inibidores da HMG-CoA redutase como a atorvastatina (um substrato da
CYP3A4) e pravastatina (um não substrato da CYP3A4) e as análises farmacocinéticas da população também não detectaram nenhuma influência da sinvastatina (um substrato da CYP3A4) sobre o clearance (depuração) de Everolimo.

In vitro, o everolimo inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 da ciclosporina, e foi um inibidor misto do substrato CYP2D6 do dextrometorfano. A C_máx média do everolimo no estado de equilíbrio com uma dose oral de 10 mg ao dia ou 70 mg por semana é mais de 12 a 36 vezes inferior aos valores Ki da inibição in vitro. Portanto, foi considerado improvável um efeito de everolimo sobre o metabolismo dos substratos de CYP3A4 e CYP2D6.

Um estudo realizado com indivíduos sadios demonstrou que a coadministração de uma dose oral de midazolam (substrato CYP3A4) com everolimo resultou em um aumento de 25% na C_max do midazolam e um aumento de 30% na AUC(0-inf) de midazolam, enquanto que a razão AUC(0-inf) metabólica (1-hydroximidazolam/ midazolam) e a t1/2 terminal de midazolam não foram afetadas. Isto sugere que uma maior
exposição ao midazolam é devido aos efeitos de everolimo no sistema gastrintestinal quando ambos os medicamentos são tomados ao mesmo tempo. Portanto, o everolimo pode afetar a biodisponibilidade de
fármacos coadministrados oralmente, que são substratos da CYP3A4. É improvável que o everolimo afete a exposição de outros fármacos que são substratos da CYP3A4 administrados por via não oral, isto é, por via intravenosa, subcutânea e administração transdérmica.

A administração concomitante de everolimo e octreotida de depósito aumentou a C_min da octreotida com uma razão de médias geométricas (everolimo/placebo) de 1,47 (IC de 90%: 1,32 a 1,64), o que provavelmente não apresentaria efeitos clinicamente significativos sobre a resposta de eficácia ao everolimo em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.

A administração concomitante de everolimo e exemestano aumentou a C_min e C2h em 45% e 71%, respectivamente. Entretanto, os níveis correspondentes de estradiol no estado de equilíbrio (4 semanas) não foram diferentes entre os dois braços de tratamento. Não foi observado aumento de reações adversas relacionadas ao exemestano, em pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo
recebendo a combinação. É improvável que o aumento nos níveis de exemestano tenha impacto na eficácia ou segurança.

Vacinas

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e, portanto, a vacinação durante o tratamento com Everolimo pode ser menos efetiva. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Everolimo. Exemplos de vacinas atenuadas são: gripe intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra a febre tifoide TY21a.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

O everolimo é preferencialmente metabolizado pela CYP3A4 no fígado e em alguma extensão na parede intestinal.

Adicionalmente, é um substrato para a bomba de efluxo multi-droga, glicoproteína-P (PgP). Portanto, a absorção e subsequente eliminação do everolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por fármacos que afetam a CYP3A4 e/ou a PgP.

Interações observadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

Rifampicina (indutor da CYP3A4)

O pré-tratamento de voluntários sadios com dose múltipla de rifampicina seguida de uma dose única de Everolimo elevou o clearance (depuração) de everolimo em aproximadamente 3 vezes e diminuiu a C_max em 58% e a ASC em 63%. A combinação com rifampicina não é recomendada.

Cetoconazol (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de voluntários sadios com doses múltiplas de cetoconazol seguido de uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 3,9 vezes e a ASC em 15,0 vezes.

Interações antecipadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

Fortes inibidores, indutores da CYP3A4

Não é recomendado o tratamento concomitante com fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir e/ou rifampicina, rifabutina).

Interações observadas a serem consideradas

Interações que afetam o uso de Everolimo

Ciclosporina (inibidor da CYP3A4/PgP)

A biodisponibilidade do everolimo foi aumentada significativamente pela coadministração de ciclosporina. Em um estudo de dose única em voluntários sadios, a ciclosporina para microemulsão aumentou a ASC de everolimo em 168% (faixa, 46% a 365%) e a C_max em 82% (faixa, 25% a 158%) comparado com a administração de everolimo sozinho.

Pode ser necessário ajuste de dose de everolimo se a dose de ciclosporina for alterada.

Eritromicina (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de eritromicina seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 2,0 vezes e ASC em 4,4 vezes.

Verapamil (inibidor da CYP3A4)

O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de verapamil seguido por uma dose única de Everolimo aumentou o C_max do everolimo em 2,3 vezes e ASC em 3,5 vezes.

Interações resultantes em efeitos em outros medicamentos

Ciclosporina (inibidor CYP3A4/PgP)

Everolimo teve uma influência clínica menor na farmacocinética da ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo ciclosporina para microemulsão.

Octreotida

A coadministração de everolimo com octreotida depositada aumentou o C_min de octreotida numa relação da média geométrica (everolimo/placebo) de 1,47 vezes.

Atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (substrato da PgP)

A administração de dose única de Everolimo tanto com atorvastatina quanto com pravastatina em voluntários sadios não influenciou a farmacocinética da atorvastatina, da pravastatina e do everolimo, assim como a biorreatividade total da HMG-CoA redutase no plasma a uma extensão clinicamente relevante. Entretanto, estes resultados não podem ser extrapolados aos outros inibidores da HMG-CoA redutase.

Os pacientes devem ser monitorados para o desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas descritas nas bulas dos inibidores da HMG-CoA redutase.

Midazolam (substrato da CYP3A4A)

Em um estudo de interação cruzada de fármacos, de dois períodos e a uma sequência fixa, 25 voluntários sadios receberam uma dose oral única de 4 mg de midazolam no período 1. No período 2, eles receberam 10 mg de everolimo, uma vez ao dia por 5 dias e uma dose única de 4 mg de midazolam com a última dose de everolimo. A C_max do midazolam aumentou 1,25 vezes (IC 90% 1,14 – 1,37) e a ASCinf aumentou 1,30 vezes (1,22 – 1,39). A meia-vida do midazolam manteve-se inalterada. Esse estudo indicou que o everolimo é um fraco inibidor da CYP3A4.

Interações antecipadas a serem consideradas

Interações que afetam o uso de Everolimo

Indutores moderados de CYP3A4

Indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de everolimo e reduzir os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo: erva de São João (Hypericum perforatum); anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; medicamentos anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina)).

Inibidores moderados de CYP3A4

Inibidores moderados do CYP3A4 e PgP podem elevar os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo, agentes antifúngicos: fluconazol; bloqueadores de canal de cálcio: nicardipino, diltiazem; inibidores de proteases: nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inibidores da PgP

Inibidores da PgP podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais e aumentar as concentrações sanguíneas de everolimo.

Substratos de CYP3A4 e CYP2D6

In vitro, o everolimo foi um inibidor competitivo da CYP3A4 e da CYP2D6, aumentando potencialmente as concentrações dos medicamentos eliminados por estas enzimas. Portanto, deve-se ter cautela na coadministração de everolimo com substratos da CYP3A4 e CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Todos os estudos de interação in vivo foram conduzidos sem a administração concomitante de ciclosporina.

Vacinação

Imunossupressores podem afetar a resposta a vacinações e, portanto, vacinações durante o tratamento com Everolimo podem ser menos eficazes. Vacinas com vírus vivos devem ser evitadas.