Ação da Substância - Enspryng

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de Satralizumabe foram avaliadas em dois estudos clínicos pivotais de fase III (BN40898 e BN40900) em pacientes com diagnóstico de neuromielite óptica (NMO) soropositivo ou soronegativo para IgG-AQP4 (critérios de Wingerchuck 2006) ou com diagnóstico de doenças do ENMO soropositivos para IgG-AQP4 (critérios de Wingerchuck 2007). Retrospectivamente, esses pacientes também atenderam aos critérios mais recentes propostos pelo painel internacional para o diagnóstico de NMO. O efeito de Satralizumabe foi estudado em pacientes adultos (estudos BN40898 e BN40900) e adolescentes (com idade ≥ 12 e <18 anos) (estudo BN40898). A inclusão de pacientes adultos com NMO soronegativos para IgG-AQP4 foi limitada a aproximadamente 30% em ambos os estudos para que a população do estudo refletisse a população de pacientes com NMO do mundo real.

A medida de eficácia primária em ambos os estudos foi surto definido em protocolo (SDP), com base em uma piora pré-especificada na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS – Expanded Disability Status Scale) e Escala de Estado Funcional (FSS – Functional System Scores) e confirmada por um Comitê de Desfecho Clínico (CDC) independente. A análise do desfecho primário foi o tempo para o primeiro SDP confirmado pelo CDC com avaliação da EDSS/FSS realizada dentro de 7 dias após os sintomas terem sido relatados pelo paciente (surto adjudicado).

Estudo BN40898 (também conhecido como SA-307JG ou SAkuraSky)

O estudo BN40898 foi um estudo clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar o efeito de Satralizumabe em combinação com terapia imunossupressora (TIS) estável (corticosteroide oral [CO] até 15 mg/dia [equivalente à prednisolona], azatioprina [AZA] até 3 mg/kg/dia ou micofenolato de mofetila [MMF] até 3000 mg/dia; aos adolescentes era permitida a combinação de AZA com CO ou MMF com CO). O estudo incluiu 83 pacientes soropositivos e soronegativos para IgG-AQP4 (incluindo 7 adolescentes). Os pacientes receberam as três primeiras doses únicas de Satralizumabe 120 mg ou placebo correspondente por injeção SC na região abdominal ou femoral a cada 2 semanas durante as primeiras 4 semanas e uma vez a cada 4 semanas posteriormente.

O desenho do estudo e as características basais da população IgG-AQP4 soropositivos do estudo são apresentados na Tabela 1.

O estudo foi orientado por eventos e o período duplo-cego do estudo para avaliação da eficácia terminou quando um total de 26 surtos adjudicados foi observado.

Tabela 1. Desenho do estudo e características basais em pacientes IgG-AQP4 soropositivos do estudo BN40898

*Combinação permitida para pacientes adolescentes.

Estudo BN40900 (também conhecido como SA-309JG ou SAkuraStar)

O estudo BN40900 foi um estudo clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar o efeito de Satralizumabe em monoterapia em comparação com placebo. O estudo incluiu 95 pacientes adultos soropositivos e soronegativos para IgG-AQP4. Os pacientes receberam as três primeiras doses únicas de Satralizumabe 120 mg ou placebo correspondente por injeção SC na região abdominal ou femoral a cada 2 semanas durante as primeiras 4 semanas e uma vez a cada 4 semanas posteriormente.

O desenho do estudo e as características basais da população IgG-AQP4 soropositivos do estudo são apresentados na Tabela 2.

O período duplo-cego do estudo para avaliação da eficácia terminou 1,5 ano após a data de randomização do último paciente incluído.

Tabela 2. Desenho do estudo e características basais em pacientes IgG-AQP4 soropositivos do estudo BN40900

Eficácia primária

Em pacientes soropositivos para IgG-AQP4, o risco relativo de ocorrência de um surto adjudicado no estudo BN40898 foi reduzido em 79% (Razão de Risco [RR] [IC 95%]:

• 0,21 [0,06 – 0,75]), no estudo BN40900 em 74% (RR [IC 95%]: 0,26 [0,11 – 0,63]).

Em 48 semanas, 91,5% e 82,9% dos pacientes soropositivos para IgG-AQP4 tratados com Satralizumabe permaneceram livres de surto adjudicado quando utilizado em combinação com TIS ou em monoterapia, respectivamente. Em 96 semanas, 91,5% e 76,5% dos pacientes soropositivos para IgG-AQP4 tratados com Satralizumabe permaneceram livres de surto adjudicado quando utilizado em combinação com TIS ou em monoterapia, respectivamente. Quando os dados dos estudos BN40898 e BN40900 foram agrupados, o tratamento com Satralizumabe com ou sem TIS levou à redução global de risco de 75% (RR [IC 95%]: 0,25 [0,12 – 0,50]) em pacientes soropositivos para IgG-AQP4 (vide Tabela 3, Figura 1, Figura 2). A eficácia foi não significativa em pacientes IgG-AQP4 soronegativos.

Tabela 3. Principais desfechos de eficácia dos estudos BN40898 e BN40900

Figura 1. Estudo BN40898 – Tempo até o primeiro surto adjudicado durante o período duplo-cego em pacientes soropositivos para IgG-AQP4

Figura 2. Estudo BN40900 – Tempo até o primeiro surto adjudicado durante o período duplo-cego em pacientes soropositivos para IgG-AQP4

Principais desfechos secundários

Nenhum efeito para os desfechos secundários dor e fadiga pôde ser demonstrado devido ao baixo número de pacientes com avaliações de dor e fadiga durante e após um surto.

Imunogenicidade

No estudo de Fase III BN40898 (em combinação com TIS) e no estudo de Fase III BN40900 (em monoterapia), foram observados anticorpos antidroga (ADA) em 41% e 71% dos pacientes que receberam Satralizumabe no período duplo-cego, respectivamente. A capacidade dos ADAs para neutralizar a ligação de Satralizumabe é desconhecida.

A exposição foi menor em pacientes positivos para ADA, no entanto, não houve impacto dos ADAs na segurança e nenhum impacto evidente sobre a eficácia ou marcadores farmacodinâmicos indicativos de ação-alvo.

O tratamento com satralizumabe levou a uma redução semelhante no risco de apresentar um surto adjudicado em pacientes nos estudos de fase III, apesar das diferentes taxas de ADA entre esses estudos.

Pacientes com maior peso corporal e menor exposição apresentaram maior probabilidade de desenvolver ADAs (independentemente do tratamento de base com TIS); no entanto, o efeito do tratamento foi comparável em todos os grupos de peso corporal quando usado em combinação com TIS, ou em monoterapia. A dose recomendada é apropriada para todos os pacientes e não é necessária interrupção ou modificação da dose em pacientes que desenvolvem ADAs.

População pediátrica

No estudo BN40898, foram incluídos 7 pacientes adolescentes. A média de idade foi 15,4 anos, e o peso corporal mediano foi 79,6 kg. A maioria era do sexo feminino (n = 6). Quatro pacientes eram brancos, dois eram negros / afro-americanos e um era asiático. Três (42,9%) pacientes adolescentes foram soropositivos para IgG-AQP4 na triagem (2 no grupo placebo e 1 no grupo Satralizumabe). Durante o período duplo-cego, 1 de 3 adolescentes no grupo placebo e 1 de 4 adolescentes no grupo Satralizumabe apresentaram um surto adjudicado. Devido ao pequeno tamanho da amostra, a razão de risco para o desfecho primário de tempo até o primeiro surto adjudicado nesse subgrupo não foi calculada.

Características Farmacológicas

Satralizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G2 (IgG2) recombinante humanizada produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante (incluindo uma tecnologia de ligação pH dependente).

Mecanismo de ação

Satralizumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humanizado IgG2 que se liga ao receptor de interleucina-6 (IL-6R) solúvel e de membrana e, dessa forma, inibe a cascata de sinalização da interleucina-6 (IL-6) através desses receptores. A IL-6 é uma citocina pleiotrópica produzida por vários tipos celulares e está envolvida em diversos processos, como ativação de células B, diferenciação de células B em plasmablastos e produção de autoanticorpos, ativação e diferenciação de células Th17, inibição de célula T reguladora e alterações na permeabilidade da barreira hematoencefálica. Os níveis de IL-6 são elevados no líquido cefalorraquidiano e no soro de pacientes com NMO e doenças do ENMO durante os períodos de atividade da doença. Algumas funções da IL-6 têm sido relacionadas à patogênese da NMO e doenças do ENMO, incluindo a produção de autoanticorpos patogênicos contra a aquaporina-4 (AQP4), um canal proteico de água expresso principalmente nos astrócitos no sistema nervoso central (SNC).

Propriedades farmacodinâmicas

Em estudos clínicos com satralizumabe em NMO e doenças do ENMO, foram observadas reduções na proteína C reativa (PCR), fibrinogênio e complemento (C3, C4 e CH50).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Satralizumabe foi caracterizada em voluntários saudáveis japoneses e caucasianos, e em pacientes com NMO e doenças do ENMO. A farmacocinética em pacientes com NMO e doenças do ENMO usando a dose recomendada foi caracterizada ao serem utilizados métodos de análise farmacocinética (PK) populacional com base em um banco de dados de 104 pacientes.

O curso de concentração-tempo de Satralizumabe em pacientes com NMO ou doenças do ENMO foi descrito com precisão por um modelo farmacocinético populacional bicompartimental com eliminação paralela linear e alvo-mediada (Michaelis-Menten) e absorção SC de primeira ordem. Os parâmetros de depuração e volume de Satralizumabe foram dimensionados alometricamente pelo peso corporal (por meio da função de potência com o coeficiente de potência fixo de 0,75 e 1 para parâmetros de depuração e volume, respectivamente). O peso corporal demonstrou ser uma covariável significativa, com depuração e volume de distribuição do compartimento central (Vc) para pacientes que pesam 123 kg (percentil 97,5º da distribuição de peso) aumentados em 71,3% e 105%, respectivamente, em comparação com um paciente de 60 kg.

A farmacocinética no estado de equilíbrio foi alcançada após o período de ataque (8 semanas) para Cmin, Cmáx e ASC como a seguir (média [± DP]): Cmin: 19,7 (12,2) mcg/mL, Cmáx: 31,5 (14,9) mcg/mL e ASC: 737 (386) mcg.mL/dia. A farmacocinética não foi afetada pela imunoterapia de base.

Absorção

Em pacientes adultos com NMO / doenças do ENMO após administração subcutânea, a meia-vida de absorção foi de cerca de 3 dias com o regime posológico recomendado. O estado estacionário foi alcançado após o período de carga da dose (8 semanas) com a média geométrica (CV) de Ctrough observada de 19,0 (13,9%) μg/mL. A análise de farmacocinética populacional estimou que a constante da taxa de absorção de Satralizumabe foi 0,254 L/dia (CV 33,9%) e a biodisponibilidade foi 78,5% (CV 7,0%).

Distribuição

Em pacientes com NMO / doenças do ENMO, Satralizumabe sofre distribuição bifásica. Para um paciente típico de 60 kg, o volume central de distribuição estimado foi 3,46 L (IC 95%: 3,21 – 3,97), e o volume de distribuição periférico foi 2,07 L (IC 95%: 1,78 – 2,59).

Biotransformação

O metabolismo de satralizumabe não foi estudado diretamente, pois os anticorpos monoclonais são depurados principalmente por catabolismo.

Eliminação

A depuração total de satralizumabe é concentração-dependente, tanto eliminação linear e alvo-mediada (Michaelis-Menten). O peso corporal mostrou ser uma covariável significativa. A depuração e o volume central de distribuição (Vc) para pacientes com peso de 123 kg (97,5º percentil da distribuição de peso) aumentaram 71,3% e 105%, respectivamente, em comparação com um paciente de 60 kg. A análise farmacocinética populacional estimou a depuração linear (representando aproximadamente metade da depuração total no estado estacionário usando a dose recomendada em pacientes com NMO e doenças do ENMO) em 0,0679 L/dia (CV 27%) e o t1/2 terminal associado em aproximadamente 30 dias (intervalo de 22-37 dias).

Populações especiais

As análises de farmacocinética populacional em pacientes adultos com NMO ou doenças do ENMO mostraram que idade, sexo e raça não influenciaram significativamente a farmacocinética de satralizumabe. Embora o peso corporal tenha influenciado a farmacocinética de satralizumabe, não são recomendados ajustes de dose para nenhuma dessas populações.

População Pediátrica

Os dados obtidos em 8 pacientes adolescentes [13 a 17 anos] que receberam o regime de dosagem de adulto mostram que os parâmetros PK populacionais para satralizumabe não são significativamente diferentes daqueles na população adulta. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário.

A segurança e eficácia de Satralizumabe em crianças com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas. O Satralizumabe foi autorizado para uso em pacientes adolescentes com 12 anos ou mais com base em dados de farmacologia clínica e extrapolação de eficácia e segurança de pacientes adultos com doenças do ENMO.

Idosos

Não foram realizados estudos específicos para investigar a PK de satralizumabe em pacientes com idade ≥ 65 anos; embora pacientes com NMO ou doenças do ENMO entre 65 e 74 anos tenham sido incluídos nos estudos clínicos BN40898 e BN40900.

As análises de PK populacional com base nos dados desses pacientes mostraram que a idade não afetou a PK de satralizumabe. A segurança e eficácia de Satralizumabe foram estudadas em um número limitado de pacientes geriátricos (n = 4, idade entre 65-73). Embora não tenha havido diferenças aparentes observadas nos estudos relacionadas à idade, o número de pacientes com 65 anos ou mais não é suficiente para determinar se eles respondem de forma semelhante aos pacientes mais jovens. A segurança e eficácia de Satralizumabe em pacientes geriátricos > 74 anos de idade não foram estudadas.

Insuficiência renal

A segurança e eficácia de Satralizumabe em pacientes com insuficiência renal moderada a grave não foram estudadas. Pacientes com insuficiência renal leve foram incluídos nos estudos clínicos. A farmacocinética de satralizumabe nestes pacientes não foi afetada.

Insuficiência hepática

Não foi realizado nenhum estudo formal do efeito da insuficiência hepática na PK de satralizumabe.

Segurança pré-clínica

Dados não-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas e toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento. Entretanto, não há dados suficientes para descartar qualquer dano em humanos.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade em roedores para estabelecer o potencial carcinogênico de satralizumabe. Lesões proliferativas não foram observadas em um estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus.

Genotoxicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de satralizumabe. Não se espera que anticorpos causem efeitos no DNA.

Toxicidade Reprodutiva

O tratamento pré e pós-natal com até 50 mg/kg/semana de satralizumabe em macacas prenhes e suas progênies não provocou efeitos adversos nas fêmeas progenitoras, no desenvolvimento fetal, no resultado da gravidez ou na sobrevivência e desenvolvimento dos filhotes, incluindo capacidade de aprendizado. Satralizumabe se distribuiu pela barreira placentária.

As concentrações de satralizumabe no leite materno foram muito baixas (< 0,9% dos níveis plasmáticos maternos correspondentes). Para um anticorpo com mecanismo de ação semelhante, foi relatado um aumento na incidência de morte embriofetal em macacos.

Fertilidade

Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores de macacos machos ou fêmeas em tratamento crônico com satralizumabe.

Toxicidade de doses repetidas

Estudos não-clínicos com macacos, uma espécie responsiva com reatividade cruzada ao satralizumabe, não revelaram riscos especiais para humanos, com base na segurança farmacológica, desfechos de toxicidade de dose aguda e repetida.

Na administração semanal de até 50 mg/kg de satralizumabe a macacos cynomolgus em estudos de 4 e 26 semanas de toxicidade de dose SC repetida não foram observadas alterações tóxicas causadas pela administração do medicamento.

A única alteração relevante nesses estudos foi o aumento do nível sérico de IL-6, considerado resultado da ação farmacológica (ação neutralizante do IL-6R) de satralizumabe, e não associado a nenhum achado adverso. O tratamento com satralizumabe desencadeou uma resposta imunológica com anticorpos anti-droga na maioria dos animais tratados, o que, contudo, não afetou a resposta farmacológica e não resultou em eventos adversos.

Tolerância local

A injeção SC da formulação clínica de satralizumabe não provocou nenhuma reação adversa no local da administração em macacos.

Reatividade cruzada nos tecidos

A reatividade cruzada nos tecidos detectada com satralizumabe em tecidos de macacos e humanos reflete os locais de expressão de IL-6R. Não foi detectada reatividade cruzada relevante em outros tecidos.

Síndrome de liberação de citocinas

Com base em estudos in vitro com sangue humano, o risco de liberação de citocinas pró-inflamatórias com satralizumabe é considerado baixo em termos de incidência e aumento de citocinas.