Ação da Substância - Empliciti

Resultados de Eficácia

Um estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Elotuzumabe em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma ou mais terapias prévias.

Estudo CA204004 1

Este estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma a três terapias prévias. Todos os pacientes apresentavam progressão documentada após sua terapia mais recente.

Os pacientes elegíveis foram randomizados na razão 1:1 para receber:

Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dose baixa de dexametasona ou lenalidomida e dose baixa de dexametasona.

O tratamento foi administrado em ciclos de 4 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Elotuzumabe 10 mg/kg foi administrado por via intravenosa semanalmente nos primeiros 2 ciclos e posteriormente a cada 2 semanas. Antes da infusão de Elotuzumabe, a administração da dexametasona foi dividida em, uma dose oral de 28 mg e uma dose intravenosa de 8 mg. No grupo controle e nas semanas sem Elotuzumabe, dexametasona 40 mg foi administrada como uma dose única oral semanal. Lenalidomida 25 mg foi administrada por via oral uma vez ao dia nas primeiras 3 semanas de cada ciclo. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a
cada 4 semanas.

No total, 646 pacientes foram randomizados para receber o tratamento, 321 para Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona e 325 para lenalidomida e dose baixa de dexametasona. As características basais ficaram bem equilibradas entre os grupos de tratamento, como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Estudo CA204004 Características Demográficas e Basais da Doença*  Progressão durante ou dentro de 60 dias da última terapia.
^† Progressão após 60 dias da útlima terapia.

Os desfechos primários deste estudo, sobrevida livre de progressão (PFS), como avaliada pela razão de risco, e taxa de resposta global (ORR), foram determinados com base nas avaliações feitas por um Comitê de Revisão Independente em esquema cego. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 2 e na Figura 1. O número mediano de ciclos de tratamento foi de 19 para o grupo com Elotuzumabe e 14 para o braço comparador.

Uma análise interina pré-especificada de sobrevida global (OS) resultou em uma redução de 23% no risco de morte (HR 0,77, IC de 95% [0,61, 0,97]) para o braço com Elotuzumabe em comparação com o braço comparador. Os resultados de OS são mostrados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2: Resultados do Estudo CA204004

^a Valor p baseado no teste de classificação logarítmica estratificado por microglobulinas ß2 (< 3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra).
^b Uma análise pré-especificada para a taxa de PFS de 3 anos foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses.
^c Critérios do European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
^d Valor p baseado no teste quiquadrado de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por microglobulinas ß2 (<3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra).
^e Resposta completa (CR) + resposta completa estrita (sCR).
^f As taxas de resposta completas no grupo com Elotuzumabe podem estar subestimadas devido à interferência do anticorpo monoclonal de Elotuzumabe com imunofixação e ensaio de eletroforese de proteína sérica.
^g Uma análise pré-especificada interina para OS foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 35,4 meses.
^h A análise interina de OS não atendeu ao limite de parada precoce especificado pelo protocolo para OS (p = 0,014).

Figura 1: Sobrevida Livre de Progressão

Figura 2: Sobrevida Global do Estudo CA204004

Com um tempo mínimo de acompanhamento de 23,4 meses, as taxas de PFS de 1 e 2 anos para Elotuzumabe em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 68% e 39%, respectivamente, em comparação com 56% e 26%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona. Com um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses, a taxa de PFS de 3 anos foi de 26% e 18%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

As taxas de OS de 1, 2 e 3 anos para Elotuzumabe em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 91%, 73% e 60%, respectivamente, em comparação com 83%, 69% e 53%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

Os ganhos observados em PFS foram consistentes entre os subconjuntos, independentemente da categoria citogenética (presença ou ausência das categorias citogenética del17p ou t (4; 14)), idade (< 65 versus ≥ 65), estágio do ISS, exposição imunomodulatória prévia ao agente, exposição prévia ao bortezomibe, status recidivado ou refratário, ou função renal, como mostrado na Figura 3. 

Figura 3: Sobrevida Livre de Progressão Razão de Risco para Subconjuntos do Estudo CA204004

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Elotuzumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado imunoestimulatório, que tem como alvo específico a proteína SLAMF7 (Molécula de Ativação de Sinalização Linfocitária F7). A SLAMF7 é altamente expressa em células do mieloma independente de anormalidades citogenéticas. A SLAMF7 também é expressa em células Natural Killer, células plasmáticas e, em níveis significativamente mais baixos, em subconjuntos específicos de células imunológicas, mas não é detectada em tecidos sólidos normais ou células-tronco hematopoiéticas.

Elotuzumabe ativa diretamente as células Natural Killer tanto por meio da via de SLAMF7 quanto dos receptores de Fc, acentuando sua atividade antimieloma in vitro. Elotuzumabe também tem como alvo SLAMF7 em células do mieloma e facilita a interação com células Natural Killer para mediar a morte de células do mieloma por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Em modelos pré-clínicos, Elotuzumabe demonstrou atividade sinérgica quando associado com lenalidomida.

Eletrofisiologia Cardíaca

Nenhuma alteração no intervalo QT médio foi detectada nos pacientes tratados com Elotuzumabe com base no método da correção de Fridericia. O efeito potencial de Elotuzumabe no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em 41 pacientes em doses de 10 e 20 mg/kg como monoterapia ou em associação com lenalidomida e dexametasona. A análise dos dados clínicos da concentração sérica de Elotuzumabe e de ECG não demonstrou efeito significativo de Elotuzumabe na repolarização cardíaca. Nenhum dos estudos mostrou quaisquer alterações clinicamente relevantes causadas por Elotuzumabe na frequência cardíaca, duração de PR ou de QRS como medidas do estado autônomo, condução atrioventricular ou despolarização; não houve casos de Torsades de Pointes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Elotuzumabe foi estudada nos pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses variando de 0,5 a 20 mg/kg. Elotuzumabe apresenta farmacocinética não linear com clearance de Elotuzumabe decrescente de 17,5 a 5,8 mL/dia/kg com aumento na dose de 0,5 a 20 mg/kg, sugerindo clearance alvomediado, resultando em aumentos maiores do que o proporcional na área sob a curva de concentração-tempo (AUC). O volume de distribuição de Elotuzumabe aproximou-se do volume sérico, e pareceu ser independente da dose. Após a descontinuação de Elotuzumabe, as concentrações diminuirão para aproximadamente 3% (aproximadamente 97% de washout) da concentração sérica máxima de estado de equilíbrio prevista da população por 3 meses. A administração de Elotuzumabe 10 mg/kg resultou em concentrações de vale em estado de equilíbrio acima de 70 μg/mL, a concentração limite alvo para eficácia máxima observada no modelo préclínico realizado em camundongos com xenotransplante de mieloma múltiplo humano

Populações especiais

Com base em uma análise farmacocinética da população utilizando dados de 375 pacientes, o clearance de Elotuzumabe aumentou com o peso corporal crescente, corroborando uma dose baseada no peso. A análise farmacocinética da população sugeriu que os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante no clearance de Elotuzumabe: idade (37 a 88 anos), gênero, raça, LDH basal, albumina, comprometimento renal e comprometimento hepático leve.

Comprometimento renal

Um estudo aberto avaliou a farmacocinética de Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona nos pacientes com mieloma múltiplo com graus variáveis de comprometimento renal (classificado utilizando valores de CrCl). O efeito do comprometimento renal na farmacocinética de Elotuzumabe foi avaliado nos pacientes com função renal normal (CrCl > 90 mL/min; n=8), comprometimento renal grave não exigindo diálise (CrCl <3 0 mL/min; n=9), ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise (CrCl < 30 mL/min; n=9).

Nenhuma diferença clinicamente importante na farmacocinética de Elotuzumabe foi encontrada entre pacientes com comprometimento renal grave (com e sem diálise) e pacientes com função renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático no clearance de Elotuzumabe foi avaliado por análises de farmacocinética da população nos pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total [TB] menor do que ou igual ao limite superior da normalidade [ULN] e AST maior do que ULN, ou TB menor do que 1 a 1,5 vezes ULN e qualquer AST; n=33). Nenhuma diferença clinicamente importante no clearance de Elotuzumabe foi encontrada entre pacientes com comprometimento hepático leve e pacientes com função hepática normal.

Elotuzumabe não foi estudado nos pacientes com comprometimento hepático moderado (TB maior do que 1,5 a 3 vezes ULN e qualquer AST) ou grave (TB maior do que 3 vezes ULN e qualquer AST).