Ação da Substância - Elonva

Resultados de Eficácia

Em três estudos clínicos randomizados e duplo cegos (ENSURE1 , ENGAGE2 e PURSUE3,4), o tratamento com injeção única subcutânea de Alfacorifolitropina 100 mcg (estudo ENSURE) ou 150 mcg (estudo ENGAGE e PURSUE) nos primeiros 7 dias de EOC foi comparado ao tratamento com dose diária de 150, 200 ou 300 UI de (rec)FSH, respectivamente. Supressão pituitária com um antagonista de GnRH (injeção de acetato de ganirrelix na dose diária de 0,25 mg) foi usada em cada um dos três estudos clínicos.

No estudo ENSURE, 396 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 18 e 36 anos com peso corporal menor ou igual a 60 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 100 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte de um programa de TRA. O desfecho primário de eficácia foi o número de oócitos recuperados. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que dois dias de (rec)FSH foram necessários para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH foi administrado no dia do hCG para este estudo).

No estudo ENGAGE, 1.506 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 18 e 36 anos e com peso acima de 60 kg ou menor ou igual a 90 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 150 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte de um programa de TRA. O desfecho co-primário de eficácia foi a taxa de gravidez em curso e número de oócitos recuperados. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que dois dias de (rec)FSH foram necessários para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH foi administrado no dia do hCG para este estudo).

No estudo PURSUE, 1.390 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 35 e 42 anos e com peso corporal maior ou igual a 50 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 150 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte do programa TRA. O desfecho primário de eficácia foi a taxa de gravidez vital e o número de oócitos recuperados foi um desfecho secundário de eficácia. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que um dia de (rec)FSH foi necessário para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH não foi administrado no dia do hCG para este estudo).

Número de oócitos recuperados

No três estudos, o tratamento com injeção única de Alfacorifolitropina, 100 ou 150 mcg, nos sete primeiro dias de EOC, resultou em um número elevado de oócitos recuperados comparados à dose diária de (rec)FSH. Porém, as diferenças estavam dentro da equivalência predefinida (ENGAGE e ENSURE) ou das margens de não-inferioridade (PURSUE). Veja a Tabela 1 a seguir.

Tabela 1: Número médio de oócitos recuperados dos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Gravidez de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE

No estudo ENGAGE, a não-inferioridade foi demonstrada pela taxa de gravidez em curso entre Alfacorifolitropina e (rec)FSH, sendo a taxa de gravidez em curso definida como a presença de, pelo menos, um feto com atividade cardíaca avaliado, pelo menos, na décima semana após a transferência embrionária.

No estudo PURSUE, a não-inferioridade foi demonstrada pela taxa de gravidez vital entre Alfacorifolitropina e (rec)FSH, sendo a taxa de gravidez vital definida como a porcentagem de mulheres com pelo menos um feto com atividade cardíaca avaliado na 5ª ou 6ª semana após a transferência embrionária.

Os resultados de gravidez de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE estão resumidos na Tabela 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de gravidez dos ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

^†O desfecho primário de eficácia no estudo ENGAGE foi gravidez em curso (avaliado pelo menos, na décima semana após a transferência embrionária).
^‡O desfecho primário de eficácia no estudo PURSUE foi a taxa de gravidez vital definida como a porcentagem de mulheres com pelo menos um feto com atividade cardíaca avaliado na 5ª ou 6ª semana após a transferência embrionária.
^*A taxa de natalidade foi o desfecho secundário de eficácia nos estudos ENGAGE e PURSUE.

Nestes estudos clínicos, o perfil de segurança de uma única injeção de Alfacorifolitropina foi comparável à aplicação diária de injeções de (rec)FSH.

Gravidez a partir de ciclos de Transferência de Embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE

O acompanhamento do estudo de TEC para o estudo ENGAGE incluiu mulheres que tiveram pelo menos um embrião descongelado para uso até pelo menos um ano após a criopreservação. O número médio de embriões transferidos nos ciclos de TEC do ENGAGE foi 1,7 em ambos os grupos de tratamentos.

O acompanhamento do estudo de TEC para o estudo PURSUE incluiu mulheres que tiveram pelo menos um embrião descongelado para uso em até dois anos da data da última criopreservação para este estudo. O número médio de embriões transferidos nos ciclos de TEC do PURSUE foi de 2,4 em ambos os grupos de tratamento. Este estudo também forneceu dados de segurança sobre as crianças nascidas a partir de embriões criopreservados.

Os resultados de gravidez dos ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE estão resumidos na Tabela 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de gravidez dos ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

n = número de mulheres com o evento.
N = número total de mulheres.
^a Por transferência embrionária.

Gravidez resultante da adição de ciclos de TEC aos de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE (Taxa cumulativa de gravidez vital)

A taxa cumulativa de gravidez vital (por mulher e por ciclo) foi calculada baseada nos resultados dos ciclos frescos e subsequente TEC de um único coorte de mulheres que receberam Alfacorifolitropina ou (rec)FSH nos estudos ENGAGE e PURSUE.

A taxa cumulativa de gravidez vital do estudo ENGAGE em mulheres tratadas com injeção única de 150 mcg de Alfacorifolitropina foi similar as mulheres tratadas diariamente com 200 UI de (rec)FSH.

A taxa cumulativa de gravidez vital do estudo PURSUE em mulheres tratadas com injeção única de 150 mcg de Alfacorifolitropina foi similar as mulheres tratadas diariamente com 300 UI de (rec)FSH.

Os resultados de gravidez estão resumidos na Tabela 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de gravidez de ciclos frescos de TRA combinados com ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

N= Número de mulheres.
Nc= Número de ciclos.
^†A taxa cumulativa de gravidez vital foi calculada por mulher e baseada nos ciclos frescos e de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE.
^‡A taxa cumulativa de gravidez vital foi calculada por ciclo e baseada nos ciclos frescos e de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE.

Malformações congênitas reportadas em crianças nascidas a partir dos ciclos de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC)

Após a utilização de Alfacorifolitropina, 61 crianças nasceram após o ciclo de TEC no estudo de acompanhamento do PURSUE e 607 crianças nasceram após os ciclos frescos de TRA nos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE combinados. A taxa de malformações congênitas (maior e menor combinadas) reportadas em crianças nascidas após o ciclo de TEC no estudo de acompanhamento PURSUE (16,4%) foi similar a reportada em crianças nascidas após os ciclos frescos de TRA nos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE combinados (16,8%).

Imunogenicidade

Das 2.511 mulheres tratadas com Alfacorifolitropina que foram avaliadas para a formação de anticorpos pós-tratamento, quatro (0,16%) tiveram evidência de formação de anticorpos, incluindo três que foram expostas apenas uma vez ao Alfacorifolitropina, e uma que foi exposta duas vezes ao Alfacorifolitropina. Em cada caso, esses anticorpos foram não-neutralizantes e não interferiram na resposta da estimulação ou na resposta fisiológica normal do eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Ovariano (HHO). Duas das quatro mulheres engravidaram durante o mesmo ciclo de tratamento em que os anticorpos foram detectados, sugerindo que a presença de anticorpos não-neutralizantes após estimulação com Alfacorifolitropina não é clinicamente relevante.

Eletrofisiologia cardíaca⁵

Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado com 4 períodos, controlado com placebo e com o ativo, 70 mulheres saudáveis na pós-menopausa receberam uma única dose terapêutica subcutânea de 150 mcg de alfacorifolitropina, uma única dose supraterapêutica subcutânea de 240 mcg de alfacorifolitropina, 400 mg de moxifloxacina oral e placebo. Ambas doses de alfacorifolitropina não prolongaram o intervalo QTc em até 216 horas após a dose. Após retorno aos valores basais e ajuste com placebo, a variação máxima média do intervalo QTc após administração de uma dose terapêutica de 150 mcg de alfacorifolitropina foi 1,4 ms (IC 95% unilateral superior: 3,4 ms). Após administração de uma dose supraterapêutica de 240 mcg de alfacorifolitropina, a variação máxima média do intervalo QTc foi 1,2 ms (IC 95% unilateral superior: 3,6 ms).

Referências bibliográficas:

1 - Mauw von E, Elbers J, Witjes H, Zandvliet AS, Hermens Y. A phase III, randomized, double-blind, active-controlled, equivalence clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of 100 μg Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation (COS) using daily recombinant FSH (recFSH) as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 107012. Report no. INT00051394, October 2011, Module 5.3.5.1.
2 - Koper NP, Witjes H, IJzerman-Boon PC, Janssens CJJG. H. A phase III, randomized, double-blind, active-controlled, non-inferiority clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation using daily recombinant FSH as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 38819. Report no. INT00043029, October 2011, Module 5.3.5.1.
3 - Stegmann B, Vitjes H, Amorin G. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Non-Inferiority Trial to Investigate the Efficacy and Safety of a Single Injection of MK-8962 (CORIFOLLITROPIN ALFA) to Induce Multifollicular Development for Controlled Ovarian Stimulation (COS) Using Daily Recombinant FSH (recFSH) as a Reference in Women Aged 35 to 42 Years (PURSUE). Clinical Trial Report on Protocol P06029. August 2014, Module 5.3.5.1
4 - Stegmann B, Gates D, Guan Y. Follow-up protocol to collect the outcome and safety of frozen/thawed embryo transfer (FTET) cycles after cryopreservation of embryos in clinical study P06029 (Phase 3; Protocol No. P06031/P017). Clinical Trial Report on Protocol P06031/P017. August 2015, Module 5.3.5.4
5 – de Kam PJ, van Kuijk JH, Zandvliet AS, Thomsen T. Single therapeutic and supratherapeutic doses of corifollitropin alfa, a sustained follicle stimulant, do not prolong the QTcF-interval in healthy postmenopausal volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015 Sep;53(9):772-82. doi: 10.5414/CP202363.

Características Farmacológicas

A alfacorifolitropina é uma glicoproteína produzida nas células de ovário de hamster chinês por tecnologia recombinante de DNA, utilizando um meio de cultura definido quimicamente sem adição de antibióticos, proteínas de origem animal ou humana (livre de proteínas) ou quaisquer outros componentes de origem animal ou humana.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema reprodutor, gonadotropinas.
Código ATC: G03GA09.

A alfacorifolitropina é designada como um estimulante folicular sustentado, com o mesmo perfil farmacodinâmico do hormônio folículo-estimulante recombinante (rec)FSH, mas com uma duração da atividade do FSH acentuadamente prolongada. Devido à sua capacidade de iniciar e manter o crescimento folicular múltiplo durante uma semana inteira, uma única injeção subcutânea da dose recomendada de Alfacorifolitropina pode substituir as primeiras sete injeções de qualquer preparação de uso diário de (rec)FSH em um ciclo de tratamento de Estimulação Ovariana Controlada (EOC). A longa duração da ação do FSH foi atingida pela adição de um peptídeo carboxi-terminal da subunidade beta da gonadotropina coriônica humana (hCG) à cadeia beta do FSH humano. A alfacorifolitropina não possui atividade intrínseca do LH/hCG.

Propriedades farmacocinéticas

Parâmetros farmacocinéticos da alfacorifolitropina foram avaliados após administração subcutânea em mulheres submetidas ao ciclo de tratamento EOC.

Devido à longa meia vida de eliminação, após a administração da dose recomendada, as concentrações séricas da alfacorifolitropina são suficientes para manter o crescimento folicular múltiplo sustentado durante uma semana inteira. Portanto, uma única injeção subcutânea de Alfacorifolitropina pode ser usada como alternativa às primeiras sete injeções diárias de (rec)FSH na EOC para o desenvolvimento de múltiplos folículos e gravidez em programa de Tecnologia em Reprodução Assistida (TRA).

O peso corporal é um determinante da exposição à alfacorifolitropina. A exposição média de alfacorifolitropina (AUC) após uma injeção subcutânea única é de 665 horas*ng/mL (426 - 1.037 horas*ng/mL¹ ) e é semelhante após a administração de 100 mcg de alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal menor ou igual a 60 kg e de 150 mcg de alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal acima de 60 kg.

Absorção

Após a injeção subcutânea única de Alfacorifolitropina, as concentrações séricas máximas (Cmax) média da alfacorifolitropina são de 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL¹ ) e são atingidas na média Tmax de 44 horas (35 a 57 horas¹ ) após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 58% (48 a 70%¹ ).

Distribuição

A distribuição, metabolismo e eliminação da alfacorifolitropina são muito semelhantes aos de outras gonadotropinas, tais como o FSH, hCG e LH. Após a absorção para o sangue, a alfacorifolitropina se distribui principalmente aos ovários e rins. A eliminação ocorre predominantemente através dos rins. O volume de distribuição no estado estacionário é de 9,2 L (6,5 – 13,1 L¹ ). A exposição à alfacorifolitropina aumenta proporcionalmente com a dose dentro do intervalo de 60 mcg a 240 mcg.

Eliminação

A alfacorifolitropina apresenta meia vida (t_1\2) de eliminação de 70 horas (59-82 horas¹ ) e clearance de 0,13 L/h (0,10 – 0,18 L/h¹ ). A eliminação da alfacorifolitropina ocorre predominantemente através dos rins, e a taxa de eliminação pode ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. O metabolismo hepático contribui em menor extensão para a eliminação da alfacorifolitropina.

¹Variação prevista em 90% das pacientes.

Outras populações especiais

Insuficiência hepática

Apesar de não estarem disponíveis dados de pacientes comprometidos hepaticamente, é improvável que a insuficiência hepática afete o perfil farmacocinético da alfacorifolitropina.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não evidenciaram perigo especial para humanos, com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetidas, bem como de farmacologia de segurança.

Os estudos de toxicologia reprodutiva em ratos e coelhos indicaram que a alfacorifolitropina não afeta adversamente a fertilidade. A administração da alfacorifolitropina em ratos e coelhos antes e logo após o acasalamento e durante o início da gravidez, resultou em embriotoxicidade. Em coelhos, quando administrado anteriormente ao acasalamento, foi observada teratogenicidade.

Ambas embriotoxicidade e teratogenicidade são consideradas uma consequência do estado superovulatório do animal, não capaz de suportar um número de embriões acima de um teto fisiológico. A relevância destes achados para o uso clínico de Alfacorifolitropina é limitada.