Ação da Substância - Ecalta

Resultado de Eficácia

Candidemia e outras formas de Candidíase invasiva

A segurança e a eficácia da Anidulafungina foram avaliadas em um estudo pivotal Fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e multinacional de pacientes com candidemia e/ou outras formas de candidíase invasiva, associados com sinais clínicos de infecção. Os pacientes foram randomizados para receber Anidulafungina uma vez ao dia por via intravenosa (dose de ataque de 200 mg seguida de 100 mg de dose de manutenção) ou fluconazol por via intravenosa (dose de ataque de 800 mg seguido de 400 mg de dose de manutenção). Os pacientes foram estratificados pelo escore APACHE II (≤ 20 e > 20) e pela presença ou ausência de neutropenia. Os pacientes com endocardite, osteomielite ou meningite por Candida, ou aqueles com infecções decorrentes da C. krusei, foram excluídos do estudo. O tratamento foi administrado por no mínimo 14 e no máximo 42 dias. Foi permitida a troca para fluconazol oral após um mínimo de 10 dias de terapia intravenosa aos pacientes de ambos os braços do estudo, desde que eles fossem capazes de tolerar a medicação oral, estivessem sem febre por no mínimo 24 horas e o resultado da cultura de sangue mais recente fosse negativo para as espécies de Candida.

Os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e que apresentaram cultura positiva para espécies de Candida em um material normalmente estéril antes da inclusão no estudo (população com intenção de tratamento modificada [MITT]) foram incluídos na análise primária da resposta global ao final da terapia intravenosa. Uma resposta global bem sucedida exigia melhora clínica e erradicação microbiológica. Os pacientes foram acompanhados por seis semanas após o final de todo tratamento.

Duzentos e cinquenta e seis pacientes (com idade entre 16 e 91 anos) foram randomizados para tratamento e receberam no mínimo uma dose da medicação do estudo. Duzentos e quarenta e cinco pacientes (127 recebendo Anidulafungina e 118 recebendo fluconazol) atenderam aos critérios de inclusão na população MITT. Destes, 219 pacientes (116 recebendo Anidulafungina [91,3%] e 103 recebendo fluconazol [87,3%]) apresentaram apenas candidemia; 5,5% dos pacientes no braço recebendo Anidulafungina e 9,3% dos pacientes no braço recebendo fluconazol apresentaram infecções em outros locais normalmente estéreis; finalmente 3,1% dos pacientes no braço da Anidulafungina e 3,4% dos pacientes no braço do fluconazol apresentaram ambas as condições (candidemia e infecções em outros locais normalmente estéreis). As espécies mais frequentemente isoladas em materiais coletados imediatamente antes do início do tratamento foram C. albicans (63,8% no grupo recebendo Anidulafungina e 59,3% no grupo recebendo fluconazol), seguido pela C. glabrata (15,7%; 25,4%), C. parapsilosis (10,2%; 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%). A maioria dos pacientes (97%) era não neutropênica (ANC > 500) e 81% apresentaram escores de Apache II menores ou iguais a 20.

Ao final da terapia intravenosa, a Anidulafungina foi superior ao fluconazol no tratamento de pacientes com candidemia e/ou outras formas de candidíase invasiva. No braço de tratamento da Anidulafungina, 96 pacientes (75,6%) apresentaram sucesso global versus 71 pacientes (60,2%) no braço de tratamento com fluconazol. A diferença na taxa de sucesso global entre os grupos de tratamento (taxa de sucesso global da Anidulafungina menos a taxa de sucesso global do fluconazol) foi de 15,4% (IC 95%: 3,9; 27,0). Anidulafungina não foi estudado em pacientes portadores de endocardite, osteomielite e meningite causadas por Candida.

Infecções causadas por Candida em pacientes neutropênicos

A eficácia da Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) em pacientes neutropênicos adultos (definidos pela contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células/mm³, WBC (diminuição da contagem de leucócitos) ≤ 500 células/mm³ ou classificado pelo investigador como neutropênico na baseline) com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente foi avaliada em uma análise de dados agrupados de 5 estudos prospectivos (1 comparativo versus caspofungina, e 4 abertos, não comparativos). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 5 a 10 dias de tratamento com Anidulafungina. Um total de 46 pacientes foram incluídos na análise. A maioria dos pacientes apresentou somente candidemia (84,8%; 39/46). Os patógenos mais comuns isolados na baseline foram C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) e C. glabrata (15,2%; 7/46). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi 26/46 (56,5%) e no final de todos os tratamentos foi 24/46 (52,2%). A mortalidade por todas as causas até o final do estudo (6 semanas de seguimento) foi de 21/46 (45,7%).

A eficácia da Anidulafungina em pacientes neutropênicos adultos (definidos pela contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células/mm³ na baseline) com candidíase invasiva foi avaliada em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado. Os pacientes elegíveis receberam Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) ou caspofungina (dose de ataque intravenosa de 70 mg seguida de administração intravenosa diária de 50 mg) (randomização 2:1). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 10 dias de tratamento no estudo. Um total de 14 pacientes neutropênicos com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente (população MITT) foram incluídos no estudo (11 Anidulafungina; 3 caspofungina). A maioria dos pacientes apresentava somente candidemia. Os agentes patogênicos mais comuns isolados na baseline foram C. tropicalis (4 Anidulafungina, 0 caspofungina), C. parapsilosis (2 Anidulafungina, 1 caspofungina), C. krusei (2 Anidulafungina, 1 caspofungina) e C. ciferrii (2 Anidulafungina, 0 caspofungina). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi de 8/11 (72,7%) para Anidulafungina e 3/3 (100,0%) para caspofungina (diferença -27,3, IC de 95%: -80,9, 40,3); a taxa de resposta global bem-sucedida no final de todos os tratamentos foi de 8/11 (72,7%) para Anidulafungina e 3/3 (100,0%) para caspofungina (diferença -27,3; IC 95%: 80,9; 40,3). A mortalidade por todas as causas até a visita de seguimento de 6 semanas para a Anidulafungina (população de MITT) foi de 4/11 (36,4%) e 2/3 (66,7%) para caspofungina.

Os pacientes com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente (população MITT) e neutropenia foram identificados numa análise de dados agrupados de 4 estudos projetados prospectivos, abertos, não comparativos.

A eficácia da Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) foi avaliada em 35 pacientes neutropênicos adultos definidos pela contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células/mm³ ou WBC (diminuição da contagem de leucócitos) ≤ 500 células/mm³ em 22 pacientes ou classificado pelo investigador como neutropênico na baseline em 13 pacientes. Todos os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 5 a 10 dias de tratamento com Anidulafungina. A maioria dos pacientes apresentava somente candidemia (85,7%). Os patógenos mais comuns isolados na baseline foram C. tropicalis (12 pacientes), C. albicans (7 pacientes), C. glabrata (7 pacientes), C. krusei (7 pacientes) e C. parapsilosis (6 pacientes). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi 18/35 (51,4%) e 16/35 (45,7%) no final de todos os tratamentos. A mortalidade por todas as causas no Dia 28 foi de 10/35 (28,6%). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso e no final de todos os tratamentos foi 7/13 (53,8%) para ambos nos 13 pacientes com neutropenia avaliada pelos investigadores na baseline.

Infecções em tecidos profundos

A eficácia da Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) em pacientes adultos com candidíase de tecido profundo confirmada microbiologicamente foi avaliada numa análise de dados agrupados de 5 estudos prospectivos (1 comparativo e 4 abertos). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Nos 4 estudos abertos foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 5 a 10 dias de tratamento com Anidulafungina. Um total de 129 pacientes foram incluídos na análise. Vinte e um (16,3%) apresentaram candidemia concomitante. O escore médio Apache II foi de 14,9 (intervalo, 2 - 44).

Os locais mais comuns de infecção incluíram cavidade peritoneal (54,3%; 70 de 129), trato hepatobiliar (7,0%; 9 de 129), cavidade pleural (5,4%; 7 de 129) e rim (3,1%; 4 de 129). Os patógenos mais comuns isolados de um local de tecido profundo na baseline foram C. albicans (64,3%; 83 de 129), C. glabrata (31,0%; 40 de 129), C. tropicalis (11,6%; 15 de 129) e C. krusei (5,4%, 7 de 129). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) e no final de todo o tratamento e a mortalidade por todas as causas até a visita de seguimento de 6 semanas é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1: Taxa de Resposta Global Bem-Sucedidaa e a Mortalidade por Todas as Causas em Pacientes com Candidíase de Tecido Profundo - Análises Agrupadas

^a A resposta global bem-sucedida foi definida como ambos os sucessos clínico e microbiológico.
^b FDTIV, Final do Tratamento Intravenoso; FTT, Final de Todos os Tratamentos.

População pediátrica

Um estudo prospectivo, aberto, não comparativo e multicêntrico avaliou a segurança e eficácia da Anidulafungina em 68 pacientes pediátricos de 1 mês a <18 anos com candidíase invasiva, incluindo candidemia. Os pacientes foram estratificados por idade (1 mês a <2 anos; 2 a <5 anos e 5 a <18 anos) e receberam Anidulafungina intravenosa uma vez ao dia (dose de ataque de 3,0 mg/kg no dia 1, e 1,5 mg/kg dose de manutenção diária posteriormente) por até 35 dias, seguido por uma mudança opcional para fluconazol oral (6-12 mg/kg/dia, máximo de 800 mg/dia). Os pacientes foram acompanhados 2 e 6 semanas após a FTT.

Entre 68 pacientes que receberam Anidulafungina, 64 tiveram infecção por Candida confirmada microbiologicamente e foram avaliados quanto à eficácia na população com intenção de tratar modificada (MITT).

No geral, 61 pacientes (92,2%) tiveram Candida isolada do sangue apenas. Os patógenos mais comumente isolados foram C. albicans (25 [39,1%] pacientes), seguido por Candida parapsilosis (17 [26,6%] pacientes) e Candida tropicalis (9 [14,1%] pacientes). Uma resposta global bem-sucedida foi definida como tendo uma resposta clínica de sucesso (cura ou melhora), e uma resposta microbiológica de sucesso (erradicação ou erradicação presumida).

As taxas gerais de resposta global bem-sucedida na população MITT são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da Resposta Global Bem-Sucedida por Faixa Etária, População MITT - Resposta Global Bem-Sucedida, n (%)

95% IC = intervalo de confiança exato de 95% para proporções binomiais usando o método Clopper-Pearson;
FDTIV = Fim do Tratamento Intravenoso;
FTT = Final de Todos os Tratamento;
FU = acompanhamento (follow-up);
MITT = intenção de tratar modificada; N = número de indivíduos na população; n = número de indivíduos com respostas.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Gerais

Grupo farmacoterapêutico: antimicótico para uso sistêmico, outros antimicóticos.
Código ATC: JO2 AX 06

Mecanismo de ação

A Anidulafungina é uma equinocandina semissintética, um lipopeptídeo sintetizado a partir de um produto da fermentação do Aspergillus nidulans.

A Anidulafungina inibe seletivamente a 1,3-β-D glucana sintase, uma enzima presente nas células fúngicas, mas não nas mamíferas. Isso resulta na inibição da formação da 1,3-β-D-glucana, um componente essencial da parede celular do fungo. A Anidulafungina demonstrou atividade fungicida contra espécies de Candida e atividade contra regiões do crescimento celular ativo da hifa do Aspergillus fumigatus.

Atividade in vitro

A Anidulafungina é ativa in vitro contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae e C. guilliermondii e espécies de Aspergillus incluindo A. fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus. Sua atividade não é afetada pela resistência a outras classes de agentes antifúngicos.

As MICs (Concentração inibitória mínima) foram determinadas pelo Clinical and Laboratory Standard Instiute (CLSI) de acordo com os métodos padrões de referência aprovados M27 e M38. A relação entre a resposta clínica e a atividade in vitro permanece para ser elucidada.

Há relatos isolados de Candida com sensibilidade reduzida às equinocandinas incluindo Anidulafungina, mas a significância clínica desta observação é desconhecida.

Atividade in vivo

A Anidulafungina administrada por via parenteral foi eficaz contra Candida spp. em modelos de camundongo e coelho imunocompetentes e imunocomprometidos. O tratamento com a Anidulafungina prolongou a sobrevida e também reduziu a carga da Candida spp. no órgão. As infecções experimentais incluíram infecções disseminadas por C. albicans em coelhos neutropênicos, infecção esofágica/orofaríngea por C. albicans resistente ao fluconazol em coelhos neutropênicos e infecção disseminada por C. glabrata resistente ao fluconazol em camundongos neutropênicos. A Anidulafungina também demonstrou atividade contra o Aspergillus fumigatus em modelos de infecção em camundongo e coelho.

Em combinação com outros agentes antifúngicos

Os estudos in vitro da Anidulafungina em combinação com o fluconazol, itraconazol e anfotericina B não sugeriram antagonismo da atividade antifúngica contra espécies de Candida. A significância clínica destes resultados é desconhecida. Os estudos in vitro avaliaram a atividade da Anidulafungina em combinação com itraconazol, voriconazol e com a anfotericina B contra Aspegillus spp. A combinação da Anidulafungina com a anfotericina B demonstrou indiferença em 16 das 26 cepas, enquanto que a combinação de Anidulafungina com itraconazol ou voriconazol demonstrou-se sinérgica em 18 das 26 cepas. A significância clínica destes resultados é desconhecida.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Gerais de Farmacocinética

A farmacocinética da Anidulafungina foi caracterizada em indivíduos saudáveis, na população especial e em pacientes. Foi observada uma baixa variabilidade entre os indivíduos na exposição sistêmica (coeficiente de variação de aproximadamente 25%). O estado de equilíbrio foi atingido no primeiro dia após a dose de ataque (duas vezes a dose diária de manutenção).

Distribuição

A farmacocinética da Anidulafungina é caracterizada pela rápida meia-vida de distribuição (0,5 – 1 hora) e um volume de distribuição de 30-50 L que é similar ao volume de fluido corporal total. A Anidulafungina é extensivamente ligada (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformação

Não foi observado metabolismo hepático da Anidulafungina. A Anidulafungina não é um substrato, indutor ou inibidor clinicamente relevante das isoenzimas do citocromo P450. É improvável que a Anidulafungina tenha efeitos clinicamente relevantes no metabolismo de fármacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A Anidulafungina passa por uma lenta degradação química em temperatura e pH fisiológicos formando um peptídeo de anel aberto sem atividade antifúngica. In vitro, a meia-vida de degradação da Anidulafungina sob condições fisiológicas é de aproximadamente 24 horas. In vivo, o produto de anel aberto é subsequentemente convertido a peptídeos degradados e eliminados principalmente através da excreção biliar.

Eliminação

O clearance da Anidulafungina é de aproximadamente 1 L/h. A Anidulafungina apresenta uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 24 horas que caracteriza o perfil tempo-concentração plasmático em sua maioria e uma meia-vida terminal de 40-50 horas que caracteriza a fase de eliminação terminal do perfil. Em um estudo clínico de dose única, a Anidulafungina radiomarcada (14C) (aproximadamente 88 mg) foi administrada em indivíduos saudáveis. Aproximadamente 30% da dose radioativa administrada foi eliminada nas fezes por mais de 9 dias, sendo que menos de 10% na forma do fármaco inalterado. Quantidades inferiores a 1% da dose radioativa administrada foi excretada na urina. As concentrações de Anidulafungina caíram abaixo do limite inferior de quantificação 6 dias após a dose. Quantidades insignificantes de radioatividade derivada do fármaco foram recuperadas no sangue, na urina e nas fezes 8 semanas após a dose.

Linearidade

A Anidulafungina demonstra farmacocinética linear dentre uma ampla variação de doses únicas diárias (15 - 130 mg).

Populações Especiais

Pacientes com infecções fúngicas

A farmacocinética da Anidulafungina em pacientes com infecções fúngicas é similar àquela observada em indivíduos saudáveis, segundo as análises farmacocinéticas dessas populações. Com o regime de dose de 200/100 mg diários a uma taxa de infusão de 1 mg/min, a C_max no estado de equilíbrio e a Cmin no vale poderiam atingir aproximadamente 7 e 3 mg/L, respectivamente, com uma AUC média no estado de equilíbrio de aproximadamente 110 mg.h/L.

Peso

Embora o peso tenha sido identificado como uma fonte de variabilidade no clearance na análise farmacocinética da população, o peso apresenta pouca relevância clínica na farmacocinética da Anidulafungina.

Sexo

Concentrações plasmáticas da Anidulafungina em homens e mulheres saudáveis foram similares. Em estudos de dose múltipla o clearance do fármaco foi levemente mais rápido em homens (aproximadamente 22%).

Idosos

A análise farmacocinética da população demonstrou que o clearance médio diferiu levemente entre o grupo de pacientes idosos (pacientes ≥ 65 anos de idade, CL médio = 1,07 L/h) e o grupo de pacientes não idosos (pacientes < 65 anos de idade, CL médio = 1,22 L/h), entretanto, a variação do clearance foi similar.

Raça

A farmacocinética da Anidulafungina foi similar entre caucasianos, negros, asiáticos e hispânicos.

Pessoa vivendo com HIV

Não são necessários ajustes de doses com base no diagnóstico HIV positivo, independente de tratamento antirretroviral concomitante.

Insuficiência hepática

A Anidulafungina não é metabolizada hepaticamente. A farmacocinética da Anidulafungina foi avaliada em indivíduos com insuficiência hepática Child-Pugh classes A, B ou C. As concentrações de Anidulafungina não se elevaram em indivíduos com qualquer grau de insuficiência hepática. Embora uma leve redução na AUC tenha sido observada em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C, a redução estava dentro da estimativa de variação na população conhecida para indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal

A Anidulafungina apresenta clearance renal insignificante (< 1%). Em um estudo clínico em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, grave ou em estágio final (dependente de diálise), a farmacocinética da Anidulafungina foi similar àquela observada em indivíduos com a função renal normal. A Anidulafungina não é dialisável e pode ser administrada sem preocupação com o horário da hemodiálise.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética da Anidulafungina após doses diárias foi investigada em 24 pacientes pediátricos (de 2 a 11 anos de idade) e adolescentes (de 12 a 17 anos de idade) imunocomprometidos com neutropenia. O estado de equilíbrio foi atingido no primeiro dia após a dose de ataque (duas vezes a dose de manutenção) e a C_max e a AUCSS no estado de equilíbrio aumentou de maneira dose-proporcional. A exposição sistêmica após as doses de manutenção diárias, 0,75 e 1,5 mg/kg/dia em pacientes com idade entre 2 e 17 anos foi comparável àquela observada em adultos após doses de 50 e 100 mg/dia, respectivamente.

A farmacocinética da Anidulafungina foi investigada em 66 pacientes pediátricos (1 mês a < 18 anos) com candidíase invasiva, incluindo candidemia, em um estudo pediátrico prospectivo, aberto e não comparativo após a administração de dose de ataque de 3,0 mg/kg e dose de manutenção de 1,5 mg/kg/dia. Com base na análise farmacocinética da população de dados combinados de pacientes adultos e pediátricos com candidíase invasiva, incluindo candidemia, os parâmetros médios de exposição (AUC_0-24,ss e C_min,ss) no estado estacionário nos pacientes pediátricos gerais em todos os grupos de idade (1 mês a < 2 anos; 2 a < 5 anos e 5 a < 18 anos) foram comparáveis à aqueles adultos recebendo dose de ataque de 200 mg e dose de manutenção de 100 mg/dia. O CL ajustado ao peso corporal (L/h/kg) e o volume de distribuição no estado estacionário (L/kg) foram semelhantes entre os grupos de idade.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida e toxicidade para reprodução. Em estudos com 3 meses, foi observada evidência de toxicidade hepática, incluindo elevações de enzimas e alterações morfológicas, em ratos e macacos com doses de 4 a 6 vezes maiores que a exposição clínica terapêutica antecipada.

Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo com a Anidulafungina não apresentaram evidência de potencial genotóxico. Não foram conduzidos estudos em longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico da Anidulafungina. A administração da Anidulafungina em ratos não indicou qualquer efeito na reprodução, incluindo a fertilidade em machos e fêmeas. A Anidulafungina atravessou a barreira placentária em ratos e foi detectada no plasma do feto. O risco potencial ao feto humano é desconhecido. A Anidulafungina foi encontrada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a Anidulafungina é excretada no leite humano. A Anidulafungina não produziu qualquer toxicidade relacionada ao fármaco em ratos na maior dose de 20 mg/kg/dia, uma dose equivalente a duas vezes a dose de manutenção proposta de 100 mg com base na área de superfície corporal relativa. Os efeitos de desenvolvimento observados em coelhos (leve redução no peso do feto) ocorreram no grupo que recebeu a dose maior, dose esta que também produziu toxicidade materna.

Os resultados dos estudos farmacocinéticos-farmacodinâmicos em modelos de coelhos de candidíase disseminada e meningoencefalite hematogênica por Candida indicaram que doses mais elevadas de Anidulafungina eram necessárias para tratar infecções de tecidos do Sistema Nervoso Central (SNC) em relação aos tecidos não pertencentes ao SNC. Os estudos conduzidos em ratos jovens não indicaram uma maior suscetibilidade à hepatotoxicidade da Anidulafungina em comparação com animais adultos.