Precauções - Deferasirox Teva

A decisão de remover a sobrecarga de ferro deve ser individualizada e baseada nos riscos e benefícios clínicos antecipados da terapia de quelação.

Deve-se ter cautela ao ser usado em pacientes idosos devido à maior frequência de reações adversas.

Insuficiência Renal

Aumentos não progressivos na creatinina sérica foram observados em alguns pacientes tratados com Deferasirox, geralmente dentro da variação normal. Isto foi observado em pacientes adultos e pediátricos com sobrecarga de ferro durante o primeiro ano de tratamento. Um estudo que avaliou a função renal de pacientes incluídos nos estudos de registro até 13 anos depois, confirmou a natureza não progressiva dessas observações de creatinina sérica. Casos de insuficiência renal aguda foram relatados após a comercialização de Deferasirox. Embora a relação causal com Deferasirox não pôde ser estabelecida, houve casos raros de insuficiência renal aguda que necessitaram de diálise ou com desfecho fatal.

É recomendado que a creatinina sérica e/ou o clearance (depuração) de creatinina sejam avaliados em duplicata antes de iniciar a terapia e seguida mensalmente durante o tratamento.

Pacientes com condições renais pré-existentes, ou pacientes que estejam recebendo medicamentos que possam deprimir a função renal podem ter maior risco de complicações. Portanto, a creatinina sérica e/ou o clearance de creatinina devem ser monitorados semanalmente no primeiro mês após início ou modificação da terapia, e mensalmente durante o tratamento. Deve-se ter cautela ao ser usado em pacientes com clearance (depuração) de creatinina entre 40 e 60 mL/min, particularmente nos casos em que há fatores de risco adicionais que possam comprometer a função renal, tais como medicações concomitantes, desidratação, ou infecções graves.

Tubulopatia renal foi relatada em pacientes tratados com Deferasirox. A maioria destes pacientes eram crianças e adolescentes com beta-talassemia e níveis de ferritina sérica < 1.500 micrograma/L.

A redução ou interrupção da dose pode ser considerada caso ocorram anormalidades nos níveis de marcadores da função tubular renal e/ou como indicado clinicamente.

Exames de proteinúria devem ser realizados mensalmente.

Deve-se ter cuidado para manter hidratação adequada em pacientes que apresentem diarreia ou vômito.

Para pacientes adultos, a dose diária de Deferasirox pode ser reduzida para 10 mg/kg se um aumento não progressivo na creatinina sérica maior que 33% acima da média das medidas pré-tratamento for detectado em duas consultas consecutivas, e não puder ser atribuído a outras causas. Para pacientes pediátricos, a dose deve ser reduzida para 10 mg/kg se os níveis da creatinina sérica aumentarem acima do limite superior da normalidade para a idade em duas consultas consecutivas.

Se houver um aumento progressivo na creatinina sérica, além do limite superior para a idade, Deferasiroxdeve ser interrompido. A terapia com Deferasirox deve ser reiniciada dependendo das circunstâncias clínicas individuais.

As recomendações para o monitoramento da função renal estão resumidas na Tabela 4.

Tabela 4 Recomendações para o monitoramento da função renal

*LSN: limite superior do normal.

Insuficiência Hepática

Deferasirox não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

O tratamento com Deferasirox foi iniciado somente em pacientes com níveis de transaminases hepáticas até 5 vezes o limite superior da normalidade para a idade. A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por tais níveis de transaminase. O deferasirox é eliminado principalmente por glucuronidação e é minimamente (aproximadamente 8%) metabolizado pelas enzimas oxidativas do citocromo P450.

Embora incomuns (0,3%), foram observadas, em estudos clínicos, elevações de transaminases maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, sugerindo hepatite. Houve relatos, pós-comercialização, de falência hepática em pacientes tratados com Deferasirox. A maioria dos relatos de falência hepática envolveram pacientes com comorbidades significativas incluindo cirrose hepática e falência múltipla de órgãos; casos fatais foram relatados em alguns destes pacientes. É recomendado que as transaminases séricas, bilirrubina e fosfatase alcalina sejam monitoradas antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante o primeiro mês e depois mensalmente. Se houver um aumento persistente e progressivo nos níveis de transaminases séricas que não possa ser atribuído a outras causas, Deferasirox deve ser interrompido. Uma vez que a causa dos testes anormais de função hepática sejam esclarecidos ou após retorno aos níveis normais, deve-se ter cautela ao reiniciar o tratamento com Deferasirox em uma dose menor, seguida de um escalonamento gradual de dose.

Distúrbios sanguíneos

Após o início da comercialização, houve relatos (ambos espontâneos e de estudos clínicos) de citopenias em pacientes tratados com Deferasirox. A maioria destes pacientes tinham distúrbios hematológicos pré-existentes, que são frequentemente associados à falência medular. A relação destes episódios ao tratamento com Deferasirox é incerta. De acordo com a prática clínica e o padrão de tais distúrbios hematológicos, contagens sanguíneas devem ser avaliadas regularmente. Em pacientes que desenvolvam citopenia de forma inexplicada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com Deferasirox. A reintrodução da terapia com Deferasirox pode ser considerada, uma vez que a causa da citopenia seja elucidada.

Distúrbios Gastrintestinais

Podem ocorrer irritações gastrintestinais (GI) durante o tratamento com Deferasirox. Foram relatadas ulcerações gastrintestinais superiores e hemorragia em pacientes recebendo Deferasirox, inclusive em crianças e adolescentes. Houve raros relatos de hemorragias GI fatais, especialmente em pacientes idosos que tinham malignidades hematológicas avançadas e/ou contagem baixa de plaquetas. Em alguns pacientes foram observadas úlceras múltiplas. Médicos e pacientes devem ficar atentos aos sinais e sintomas de ulcerações GI e hemorragias durante a terapia com Deferasirox e, se houver suspeita de um evento adverso GI grave, deve-se iniciar avaliação adicional e tratamento prontamente. Houve relatos de úlceras complicadas com perfuração gastrintestinal (incluindo desfecho fatal).

Deve-se ter cautela em pacientes que estejam tomando Deferasirox em combinação com drogas que são conhecidas como ulcerogênicas potenciais, tais como AINEs, corticosteroides, ou bisfosfonatos orais, em pacientes que estejam recebendo anticoagulantes, e em pacientes com contagem plaquetária < 50 x 10⁹/L.

Reações de hipersensibilidade

Casos raros de reações graves de hipersensibilidade (tais como anafilaxia e angioedema) foram relatados em pacientes recebendo Deferasirox, com o começo da reação ocorrendo, na maioria dos casos, dentro do primeiro mês de tratamento. No caso de reações graves, Deferasirox deve ser descontinuado e intervenções médicas apropriadas devem ser instituídas. Deferasirox não deve ser reintroduzido em pacientes que sofreram reações de hipersensibilidade anteriores com deferasirox, devido ao risco de choque anafilático.

Distúrbios de pele

Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (RCGA), incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), as quais podem cursar com risco de morte ou ser fatais. Pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas de reações cutâneas graves adversas e ser monitorados de perto. Se houver suspeita de RCGA , Deferasirox deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reintroduzido.

Casos raros de eritema multiforme foram relatados durante o tratamento com Deferasirox.

Erupções cutâneas (rash) podem aparecer durante o tratamento com Deferasirox. Para os casos de erupções cutâneas (rash) de severidade leve ou moderada, Deferasirox deve ser continuado sem ajuste de dose, uma vez que a erupção cutâneas (rash) frequentemente se resolve espontaneamente. Para erupções cutâneas (rash) mais graves, onde a interrupção do tratamento pode ser necessária, Deferasirox pode ser reintroduzido após resolução da erupção cutâneas (rash) em uma dose menor, seguida por escalonamento gradual de dose.

Visão e audição

Distúrbios auditivos (diminuição de audição) e oculares (opacidade de cristalino) foram reportados com o tratamento com Deferasirox. Testes auditivos e oftalmológicos (incluindo fundoscopia) são recomendados antes do início do tratamento com Deferasirox e em intervalos regulares durante a terapia (a cada 12 meses). A redução ou interrupção da dose pode ser considerada, se estes distúrbios forem observados.

Outras considerações

É recomendado que a ferritina sérica seja dosada todo mês para avaliação da resposta do paciente à terapia. Em pacientes nos quais o nível de ferritina sérica atingiu o valor desejado (normalmente entre 500 e 1.000 microgramas/L), reduções de dose em etapas de 5 a 10 mg/kg devem ser consideradas para manter os níveis de ferritina sérica dentro da faixa alvo. Se a ferritina sérica cair consistentemente abaixo de 500 µg/L, a interrupção do tratamento deve ser considerada.

Assim como com outros quelantes de ferro, o risco de toxicidade de Deferasirox pode ser aumentado quando doses mais altas são administradas inapropriadamente a pacientes com baixa sobrecarga de ferro ou com níveis de ferritina sérica que estejam levemente elevados.

O monitoramento mensal da ferritina sérica é recomendado para avaliar a resposta do paciente à terapia e evitar a superquelação. Recomenda-se monitoramento mais rigoroso dos níveis séricos de ferritina, bem como da função renal e hepática, durante os períodos de tratamento com doses elevadas e quando os níveis de ferritina sérica estiverem próximos do intervalo-alvo. A redução da dose pode ser considerada para evitar a superquelação. Deferasirox não foi associado com retardo no crescimento de crianças seguidas por até 5 anos em estudos clínicos com comprimidos para suspensão. Entretanto, como uma medida geral de precaução, o peso corpóreo e o crescimento longitudinal em pacientes pediátricos podem ser monitorados em intervalos regulares (a cada 12 meses).

Os comprimidos contêm lactose (1,1 mg de lactose para cada mg de deferasirox). Este medicamento não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência grave de lactase ou de má absorção de glicose-galactose.

Usos específicos

Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo

Gravidez

Resumo de risco

Não estão disponíveis dados clínicos em mulheres grávidas expostas a deferasirox. Estudos em animais têm demonstrado alguma toxicidade reprodutiva em doses tóxicas para as mães. O risco potencial para humanos não é conhecido.

Como uma precaução, é recomendado que Deferasirox não seja usado durante a gravidez, a menos que claramente necessário.

Deferasirox enquadra-se na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados em animais

O potencial de toxicidade para a reprodução foi avaliado em ratos e coelhos.

Estes estudos mostraram que deferasirox não foi teratogênico em ratos ou coelhos, mas causou aumento da frequência de variações esqueléticas e de ratos nascidos mortos com altas doses que foram altamente tóxicas para a mãe não sobrecarregada com ferro.

O deferasirox não causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução.

Lactação

Resumo de risco

Não se sabe se o deferasirox é transferido para o leite humano.

Em estudos em animais, deferasirox foi demonstrado ser rápido e extensivamente transferido para o leite materno. Não foram observados efeitos na prole com doses não tóxicas de deferasirox para as mães. A lactação não é recomendada durante o tratamento com Deferasirox.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Contracepção

Deve-se ter precaução quando deferasirox for combinado com agentes contraceptivos hormonais que são metabolizados pela CYP3A4 devido a uma possível diminuição na eficácia dos agentes contraceptivos.

Infertilidade

Deferasirox não afetou a fertilidade ou reprodução em estudos com ratos mesmo em doses tóxicas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliação dos efeitos de Deferasirox sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Pacientes que apresentaram tontura, uma reação adversa incomum, devem ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Incompatibilidade

A dispersão em bebidas gaseificadas ou leite não é recomendada devido à formação de espuma e lenta dispersão, respectivamente.