Ação da Substância - Contrave

Resultados de Eficácia

Os efeitos de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona na perda de peso em conjunto com a redução da ingestão calórica e aumento da atividade física foram estudados em estudos duplo-cegos, controlados por placebo (faixa de IMC 27 a 45 kg/m²) com durações de estudo de 16 a 56 semanas, randomizados para naltrexona (16 a 50 mg/dia) e/ou bupropiona (300 a 400 mg/dia) ou placebo.

Efeito na perda de peso e manutenção do peso

Quatro estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, de 56 semanas para obesidade (Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona Obesity Research, ou COR-I, COR-II, COR-BMOD e COR-Diabetes) foram conduzidos para avaliar o efeito de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona em conjunto com mudança do estilo de vida em 4.536 pacientes randomizados para Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona ou placebo. Os estudos COR-I, COR-II e COR-BMOD incluíram pacientes com obesidade (IMC 30 kg/m² ou acima) ou sobrepeso (IMC 27 kg/m² ou acima) e pelo menos uma comorbidade (hipertensão ou dislipidemia). O estudo COR-Diabetes envolveu pacientes com IMC maior que 27 kg/m² com diabetes tipo 2 com ou sem hipertensão e/ou dislipidemia.

O tratamento foi iniciado com um período de titulação de dose de três semanas, seguido de aproximadamente 1 ano de tratamento contínuo. Os pacientes foram instruídos a tomar Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona com alimentos. COR-I e COR-II incluíram um programa consistindo em uma dieta reduzida em calorias, resultando em uma diminuição aproximada de 500 kcal/dia na ingestão calórica, aconselhamento comportamental e aumento da atividade física. O CORBMOD incluiu um programa intensivo de mudança comportamental, consistindo em 28 sessões de aconselhamento em grupo durante 56 semanas, bem como uma dieta prescrita e esquema de exercícios. O COR-Diabetes avaliou pacientes com diabetes tipo 2 que não atingiram o objetivo glicêmico de HbA1c menor que 7%, tanto com agentes antidiabéticos orais quanto com dieta e exercícios isolados. Da população total desses quatro estudos, 24% tinham hipertensão, 54% tinham dislipidemia no início do estudo e 10% tinham diabetes tipo 2.

Além do COR-Diabetes, que incluiu apenas pacientes com diabetes tipo 2, as características demográficas dos pacientes foram semelhantes nos quatro estudos. Para as quatro populações experimentais combinadas, a idade média foi de 46 anos, 83% eram do sexo feminino, 77% eram caucasianos, 18% eram negros e 5% eram outras raças. No início do estudo, o IMC médio foi de 36 kg/m² e a circunferência média da cintura foi de 110 cm.

Uma porcentagem substancial de pacientes randomizados retirou-se dos estudos antes da semana 56:

• 45% do grupo placebo e 46% do grupo Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona. A maioria desses pacientes interrompeu dentro das primeiras 12 semanas de tratamento. Aproximadamente 24% dos pacientes tratados com Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona e 12% dos pacientes tratados com placebo descontinuaram o tratamento devido a uma reação adversa.

Os desfechos co-primários foram a alteração percentual do peso corporal inicial e a proporção de pacientes que atingiram pelo menos uma redução de 5% no peso corporal. No estudo COR-I de 56 semanas, a alteração média no peso corporal foi de -5,4% entre os pacientes randomizados para Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona 32 mg/360 mg, comparado com -1,3% entre os pacientes designados para placebo (População com Intenção de Tratar [ITT]), como mostrado na Tabela 1 e Figura 1. Neste estudo, a redução de pelo menos 5% do peso corporal em relação ao valor basal ocorreu com maior frequência em pacientes tratados com Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona 32 mg/360 mg em comparação com placebo (42% vs. 17%; Tabela 1). Os resultados de COR-BMOD e COR-Diabetes são mostrados na Tabela 1 e Figuras 2 e 3.

Tabela 1. Alterações no peso em estudos de 56 semanas com Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona (ITT/LOCF*)

LS: Least Squares.
O erro tipo 1 foi controlado nos três desfechos.
*Baseado na última observação levada adiante (LOCF) em todos os indivíduos randomizados que tiveram uma medição do peso corporal basal e pelo menos uma medição do peso corporal após o basal durante a fase definida de tratamento. Todos os dados de peso corporal disponíveis durante a fase duplo-cega de tratamento estão incluídos na análise, incluindo dados coletados de indivíduos que descontinuaram o fármaco em estudo.
^† Diferença do placebo, p <0,001.
^‡ Diferença do placebo, p <0,01.

As percentagens de pacientes que atingiram a perda de, pelo menos, 5% ou pelo menos 10% do peso corporal desde o basal foram superiores entre os randomizados para Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona, comparativamente ao placebo, nos quatro estudos de obesidade (Tabela 1).

Figura 1. Perda de peso ao longo do tempo na população que completou: Estudo COR-I

*p <0,001 versus placebo.
Estudo COR-I: 50,1% no grupo placebo e 49,2% no grupo Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona descontinuaram o fármaco em estudo.

Figura 2. Perda de peso ao longo do tempo na população que completou: Estudo COR-BMOD

*p <0,001 versus placebo.
Estudo COR-BMOD: 41,6% no grupo placebo e 42,1% no grupo Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona descontinuaram o fármaco em estudo.

Figura 3. Perda de peso ao longo do tempo na população que completou: Estudo COR-Diabetes

*p <0,001 versus placebo.
Estudo COR-Diabetes: 41,2% no grupo placebo e 47,8% no grupo Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona descontinuaram o fármaco em estudo.

Efeito nos parâmetros cardiovasculares e metabólicos

Alterações nos parâmetros cardiovasculares e metabólicos associados à obesidade são apresentadas para COR-I e COR-BMOD (Tabela 2). Alterações na pressão sanguínea média e frequência cardíaca são descritas em outra seção.

Tabela 2. Mudança nos marcadores de parâmetros cardiovasculares e metabólicos frente ao valor basal em estudos de 56 semanas com Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona 32 mg/360 mg (COR-I e COR-BMOD)*

LS: Least Squares.
Q1: primeiro quartil; Q3: terceiro quartil.
*Baseado na última observação levada adiante (LOCF) durante o estudo do fármaco.
^†Estimativa de Hodges-Lehmann da diferença de tratamento.
^‡Estatisticamente significativo vs. placebo (p <0,001) com base no procedimento do método de teste fechado pré-especificado para controlar o erro do Tipo I.

Efeito do Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona nos parâmetros cardiometabólicos e na antropometria em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

As alterações no controle da glicemia observadas desde o início até a semana 56 entre os pacientes com diabetes tipo 2 e obesidade, randomizados para Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona 32 mg/360 mg ou placebo são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Alterações nos parâmetros cardiometabólicos e circunferência da cintura em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2 em um estudo de 56 semanas com Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona 32 mg/360 mg (COR-Diabetes)

LS: Least Squares.
Baseado na última observação levada adiante (LOCF) durante o estudo do fármaco.
*Estatisticamente significativo vs. placebo (p <0,001) com base no procedimento do método de teste fechado pré-especificado para controlar o erro do Tipo I.
^†Os valores são a mediana do valor basal (primeiro e terceiro quartis), mudança mediana em % e a estimativa de Hodges-Lehmann da diferença mediana de tratamento.

Efeito na composição corporal

Em um subconjunto de 124 pacientes (79 Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona, 45 placebo), a composição corporal foi medida usando a absorciometria por raios-X de dupla energia (DEXA). A avaliação DEXA mostrou que a massa gorda corporal média total diminuiu em 4,7 kg (11,7%) no grupo Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona vs. 1,4 kg (4,3%) no grupo placebo na semana 52/LOCF (diferença de tratamento, -3,3 kg [-7,4%], p <0,01).

Referências:

1. Greenway FL, Fujioka K, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9741):595-605.
2. Apovian CM, Aronne L, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):935-943.
3. Wadden TA, Foreyt JP, et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: The COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011;19(1):110-120.
4. Hollander P, Gupta AK, et al. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustainedrelease combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(12):4022-4029.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona tem dois componentes ativos:

• Naltrexona, um antagonista opioide, e bupropiona, um inibidor relativamente fraco da recaptação neuronal de dopamina e norepinefrina.

Estudos não-clínicos sugerem que a naltrexona e a bupropiona têm efeitos em duas áreas distintas do cérebro envolvidas na regulação da ingestão de alimentos:

• O hipotálamo (centro regulador do apetite) e o circuito mesolímbico da dopamina (sistema de recompensa). Os efeitos neuroquímicos exatos de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona que levam à perda de peso não são totalmente compreendidos.

Farmacodinâmica

Combinadas, a bupropiona e a naltrexona aumentaram, in vitro, a taxa de disparos dos neurônios hipotalâmicos da pro-opiomelanocortina (POMC), que estão associados à regulação do apetite.

A combinação de bupropiona e naltrexona também reduziu a ingestão de alimentos quando injetada diretamente na área tegmental ventral do circuito mesolímbico em camundongos, uma área associada à regulação das vias de recompensa.

Farmacocinética

Absorção

Naltrexona

Após administração oral única de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona (dois comprimidos de 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropiona) a indivíduos saudáveis, a concentração plasmática máxima média de naltrexona (Cmáx) foi de 1,4 ng/mL, o tempo até a concentração máxima (Tmáx) foi de 2 horas e a extensão da exposição (ASC0-inf) foi de 8,4 ng.h/mL.

Bupropiona

Após administração oral única de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona (dois comprimidos de 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropiona) a indivíduos saudáveis, a concentração plasmática máxima média de bupropiona (Cmáx) foi de 168 ng/mL, o tempo até a concentração plasmática máxima (Tmáx) foi de três horas e a extensão da exposição (ASC0-inf) foi de 1.607 ng.h/mL.

Efeito dos alimentos na absorção

Quando Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona foi administrado com uma refeição rica em gorduras, a ASC e a Cmáx da naltrexona aumentaram 2,1 vezes e 3,7 vezes, respetivamente, e a ASC e a Cmáx da bupropiona aumentaram 1,4 vezes e 1,8 vezes, respetivamente. No estado de equilíbrio, o efeito do alimento aumentou a ASC e a Cmáx da naltrexona em 1,7 vezes e 1,9 vezes, respetivamente, e aumentou a ASC e a Cmáx da bupropiona em 1,1 vezes e 1,3 vezes, respetivamente. Assim, o Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não deve ser tomado com refeições com alto teor de gordura, devido aos significativos aumentos na exposição sistêmica à bupropiona e à naltrexona.

Distribuição

Naltrexona

A naltrexona é 21% ligada às proteínas plasmáticas. O volume aparente médio de distribuição da naltrexona no estado de equilíbrio (Vss/F) é de 5.697 litros.

Bupropiona

A bupropiona é 84% ligada às proteínas plasmáticas. O volume aparente médio de distribuição da bupropiona no estado de equilíbrio (Vss/F) é de 880 litros.

Metabolismo e excreção

Naltrexona

O principal metabolito da naltrexona é o 6-beta-naltrexol. Acredita-se que a atividade da naltrexona seja o resultado tanto do composto original quanto do metabólito 6-beta-naltrexol. Embora menos potente, o 6-beta-naltrexol é eliminado mais lentamente e, portanto, circula em concentrações muito mais elevadas do que a naltrexona. A naltrexona e o 6-beta-naltrexol não são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 e estudos in vitro indicam que não há potencial para inibição ou indução de isoenzimas importantes.

A naltrexona e seus metabólitos são excretados principalmente pelo rim (53% a 79% da dose). A excreção urinária de naltrexona inalterada é responsável por menos de 2% de uma dose oral. A excreção urinária de 6-beta-naltrexol inalterado e conjugado é responsável por 43% de uma dose oral. A depuração renal da naltrexona varia de 30 a 127 mL/min, sugerindo que a eliminação renal é principalmente por filtração glomerular. A depuração renal do 6-betanaltrexol varia de 230 a 369 mL/min, sugerindo um mecanismo adicional de secreção tubular renal. A excreção fecal é uma via de eliminação menor.

Após administração oral única de comprimidos de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona a indivíduos saudáveis, a meia-vida de eliminação (T1/2) foi de aproximadamente 5 horas para a naltrexona. Após a administração duas vezes por dia de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona, a naltrexona não se acumulou e a sua cinética pareceu ser linear.

No entanto, em comparação com naltrexona, o 6-beta-naltrexol se acumula em maior extensão (taxa de acumulação ~ 3).

Bupropiona

A bupropiona é extensamente metabolizada em três metabólitos ativos: hidroxibupropiona, treoidrobupropiona e eritroidrobupropiona. Os metabólitos têm uma eliminação mais longa do que a bupropiona e se acumulam em maior extensão. Após a administração de bupropiona, mais de 90% da exposição é resultado de metabólitos. Os achados in vitro sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação da hidroxibupropiona, enquanto as isoenzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação dos outros metabólitos ativos.

A bupropiona e seus metabólitos inibem o CYP2D6. A ligação às proteínas plasmáticas da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona (84%), enquanto que os outros dois metabolitos têm aproximadamente metade desta ligação.

Após a administração oral de 200 mg de 14C-bupropiona em seres humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de 0,5%, um achado consistente com o amplo metabolismo da bupropiona.

Após administração oral única de comprimidos de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona a indivíduos saudáveis, a meia-vida de eliminação (T½) foi de aproximadamente 21 horas para a bupropiona. Após a administração duas vezes por dia de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona, os metabolitos de bupropiona e, em menor grau, de bupropiona inalterada, acumulam-se e atingem as concentrações do estado de equilíbrio em aproximadamente uma semana.

Populações específicas

Gênero

A análise agrupada dos dados de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não sugeriu diferenças clinicamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos da bupropiona ou da naltrexona com base no sexo.

Raça

A análise agrupada dos dados de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não sugeriu diferenças clinicamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos da bupropiona ou da naltrexona com base na raça.

Idosos

A farmacocinética do Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não foi avaliada na população geriátrica. Os efeitos da idade sobre a farmacocinética da naltrexona ou bupropiona e seus metabólitos não foram totalmente caracterizados. Uma exploração das concentrações de bupropiona no estado de equilíbrio em vários estudos de eficácia sobre a depressão envolvendo pacientes tratados numa faixa de 300 a 750 mg/dia, em um esquema de três tomadas diárias, não revelou relação entre a idade (18 a 83 anos) e concentração plasmática de bupropiona. Um estudo farmacocinético de dose única demonstrou que a distribuição da bupropiona e dos seus metabolitos em idosos foi semelhante à dos indivíduos mais jovens. Esses dados sugerem que não há efeito significativo da idade sobre a concentração de bupropiona; entretanto, outro estudo farmacocinético, de dose única e múltipla, sugeriu que os idosos estão em maior risco de acúmulo de bupropiona e seus metabólitos.

Fumantes

Uma análise agrupada dos dados de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não revelou diferenças significativas nas concentrações plasmáticas de bupropiona ou naltrexona em fumantes em comparação com não fumantes. Os efeitos do tabagismo sobre a farmacocinética da bupropiona foram estudados em 34 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino; 17 eram tabagistas crônicos e 17 não tabagistas. Após a administração oral de uma dose única de 150 mg de bupropiona, não houve diferença estatisticamente significativa na Cmáx, meia-vida, Tmáx, ASC ou depuração da bupropiona ou dos seus metabolitos ativos entre fumantes e não-fumantes.

Insuficiência hepática

Os dados farmacocinéticos de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona em pacientes com insuficiência hepática não estão disponíveis.

As seguintes informações estão disponíveis para os princípios ativos individuais:

Naltrexona

Observou-se um aumento na ASC de naltrexona de aproximadamente 5 e 10 vezes em pacientes com cirrose hepática compensada e descompensada, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Esses dados também sugerem que alterações na biodisponibilidade da naltrexona estão relacionadas à gravidade da doença hepática.

Bupropiona

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da bupropiona foi caracterizado em dois estudos de dose única, um em pacientes com doença hepática alcoólica e um segundo em pacientes com cirrose leve a grave.

O primeiro estudo mostrou que a meia-vida da hidroxibupropiona foi significativamente maior em oito pacientes com doença hepática alcoólica do que em oito voluntários saudáveis (32±14 horas vs. 21±5 horas, respectivamente). Embora não estatisticamente significativas, as ASCs para bupropiona e hidroxibupropiona foram mais variáveis e tenderam a ser maiores (entre 53% e 57%) em pacientes com doença hepática alcoólica. As diferenças na meia-vida da bupropiona e dos outros metabólitos nos dois grupos de pacientes foram mínimas.

O segundo estudo clínico não demonstrou diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos ativos em nove indivíduos com cirrose hepática leve a moderada, em comparação com oito voluntários saudáveis. No entanto, foi observada uma maior variabilidade em alguns dos parâmetros farmacocinéticos da bupropiona (ASC, Cmáx e Tmáx) e nos seus metabolitos ativos (t½) em indivíduos com cirrose hepática leve a moderada. Em indivíduos com cirrose hepática grave, foram observadas alterações significativas na farmacocinética da bupropiona e seus metabólitos (Tabela 4).

Tabela 4. Farmacocinética da bupropiona e metabólitos em pacientes com cirrose hepática grave: razão relativa a controles saudáveis equivalentes

* = Diferença.

A dose de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não foi realizado um estudo farmacocinético dedicado para Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona em indivíduos com insuficiência renal.

As seguintes informações estão disponíveis para os princípios ativos individuais:

Naltrexona

Estão disponíveis informações limitadas para naltrexona em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Em um estudo de sete pacientes com doença renal em estágio terminal que necessitavam de diálise, as concentrações plasmáticas máximas de naltrexona foram elevadas em pelo menos 6 vezes em comparação com indivíduos saudáveis.

Bupropiona

Estão disponíveis informações limitadas para bupropiona em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Uma comparação entre estudos com indivíduos normais e pacientes com insuficiência renal terminal demonstrou que os valores de Cmáx e ASC da bupropiona foram comparáveis nos dois grupos, enquanto que os metabólitos hidroxibupropiona e treohidrobupropiona tiveram um aumento de 2,3 e 2,8 vezes, respectivamente, na ASC para pacientes com insuficiência renal terminal. Um segundo estudo, comparando indivíduos normais e pacientes com insuficiência renal moderada a grave (TFG 30,9 ± 10,8 mL/min), mostrou que a exposição após uma dose única de 150 mg de bupropiona foi aproximadamente 2 vezes maior em pacientes com função renal comprometida, enquanto os níveis dos metabólitos hidroxibupropiona e treo/eritroidrobupropiona (combinados) foram semelhantes nos dois grupos. A eliminação da bupropiona e/ou dos principais metabolitos da bupropiona pode ser reduzida pelo comprometimento da função renal.

A dose de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. O uso de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não é recomendado em pacientes com insuficiência renal terminal.

Interações medicamentosas

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

Em concentrações terapeuticamente relevantes, naltrexona e 6-beta-naltrexol não são os principais inibidores das isoformas de CYP CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Tanto a naltrexona quanto o 6-beta-naltrexol não são os principais indutores das isoformas de CYP CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

A bupropiona e seus metabólitos (hidroxibupropiona, eritroidrobupropiona, treoidrobupropiona) são inibidores da CYP2D6.

Estudos in vitro sugerem que a paroxetina, a sertralina, a norfluoxetina, a fluvoxamina e o nelfinavir inibem a hidroxilação da bupropiona.

Bupropiona (CI50 9,3 mcM) e seus metabólitos, hidroxibupropiona (CI50 82 mcM) e a treohidrobupropiona e a eritroidrobupropiona (mistura 1:1; CI50 7,8 mcM) inibiram o transportador orgânico renal OCT2 a um nível clinicamente relevante. É provável que concentrações sistêmicas de fármaco substrato transportado por OCT2 aumentem como resultado da depuração renal reduzida quando coadministrada com Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona.

Efeitos da naltrexona/bupropiona na farmacocinética de outros fármacos

A interação medicamentosa entre Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona e os substratos da CYP2D6 (metoprolol) ou outros fármacos (atorvastatina, gliburida, lisinopril, nifedipino, valsartana) foi avaliada. Além disso, a interação medicamentosa entre a bupropiona, um componente do Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona, e substratos de CYP2D6 (desipramina) ou outros fármacos (citalopram, lamotrigina) também foi avaliada.

Tabela 5. Efeito da coadministração de naltrexona/bupropiona na exposição sistêmica de outros fármacos

Digoxina

Os dados da literatura mostraram que a exposição à digoxina foi reduzida quando uma dose oral única de 0,5 mg de digoxina foi administrada 24 horas após uma dose oral única de 150 mg de bupropiona de libertação prolongada em voluntários saudáveis.

Efeitos de outros fármacos na farmacocinética da naltrexona/bupropiona

Interações medicamentosas entre inibidores da CYP2B6 (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel), indutores da CYP2B6 (ritonavir, lopinavir) e bupropiona (um dos componentes de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona), ou entre outros fármacos (atorvastatina, gliburida, metoprolol, lisinopril, nifedipino, valsartana) e Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona foram avaliados. Embora não seja sistematicamente estudada, carbamazepina, fenobarbital ou fenitoina podem induzir o metabolismo da bupropiona.

Tabela 6. Efeito de fármacos coadministrados na exposição sistêmica de naltrexona/bupropiona

* Os resultados foram confundidos pelo efeito dos alimentos devido à glicose oral coadministrada com o tratamento.

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade

Estudos para avaliar carcinogênese, mutagênese ou prejuízo da fertilidade com os fármacos combinados de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona não foram conduzidos. Os achados a seguir são de estudos realizados individualmente com naltrexona e bupropiona. Os potenciais efeitos carcinogênicos, mutagênicos e de fertilidade do metabólito 6-beta-naltrexol são desconhecidos. As margens de segurança foram estimadas usando a exposição da área de superfície corporal (mg/m²) com base em um peso corporal de 100 kg.

Em um estudo de carcinogenicidade de dois anos com naltrexona em ratos, houve pequenos aumentos no número de mesoteliomas testiculares em machos e tumores de origem vascular em machos e fêmeas. A incidência de mesotelioma em machos que receberam naltrexona em uma dose de 100 mg/kg/dia (aproximadamente 50 vezes a dose terapêutica recomendada em mg/m² para a dose de manutenção de naltrexona para Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona) foi de 6%, comparado com um histórico de incidência máxima de 4%. A incidência de tumores vasculares em machos e fêmeas que receberam doses dietéticas de 100 mg/kg/dia foi de 4%, mas apenas a incidência no sexo feminino foi aumentada em comparação com um controle histórico de incidência máxima de 2%. Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo dietético de dois anos com naltrexona em camundongos machos e fêmeas.

Estudos de carcinogenicidade da bupropiona ao longo da vida foram realizados em ratos e camundongos com doses de até 300 e 150 mg/kg/dia, respetivamente. Estas doses são aproximadamente 15 e 3 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) do componente de bupropiona em Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona, respectivamente, numa base de mg/m². No estudo com ratos houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg/kg/dia (aproximadamente 5 a 15 vezes a MRHD do componente bupropiona em Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona com base em mg/m²); doses mais baixas não foram testadas. A questão se essas lesões podem ou não ser precursoras de neoplasias do fígado ainda não está resolvida. Lesões hepáticas semelhantes não foram observadas no estudo com camundongos, e nenhum aumento em tumores malignos do fígado e outros órgãos foi visto em ambos os estudos.

Houve evidência limitada de um efeito genotóxico fraco da naltrexona em um ensaio de mutação genética em uma linhagem celular de mamíferos, no ensaio letal recessivo de Drosophila, e em testes não específicos de reparo de DNA com E. coli. No entanto, nenhuma evidência de potencial genotóxico foi observada em uma série de outros testes in vitro, incluindo estudos de mutação genética em bactérias, leveduras ou em uma segunda linhagem celular de mamíferos, um estudo de aberração cromossômica e um estudo para danos no DNA em células humanas. A naltrexona não exibiu clastogenicidade em um estudo in vivo de micronúcleos de camundongo.

A bupropiona produziu uma resposta positiva (duas a três vezes a taxa de mutação do controle) em duas das cinco cepas no teste de mutagenicidade bacteriana de Ames e um aumento nas aberrações cromossômicas em um dos três estudos citogenéticos de medula óssea in vivo em ratos.

A naltrexona administrada oralmente a ratos causou um aumento significativo na pseudogestação e uma diminuição nas taxas de prenhez em ratas com 100 mg/kg/dia (aproximadamente 50 vezes a MRHD do componente naltrexona de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona em uma base de mg/m²). Não houve efeito na fertilidade masculina neste nível de dose. A relevância dessas observações para a fertilidade humana não é conhecida.

Um estudo de fertilidade de bupropiona em ratos em doses até 300 mg/kg/dia (aproximadamente 15 vezes a MRHD do componente bupropiona de Cloridrato de Naltrexona + Cloridrato de Bupropiona em uma base de mg/m²) não revelou evidência de fertilidade diminuída.