Ação da Substância - Cloridrato de Tirofibana Monoidratado ABL Brasil

Resultados da Eficácia

Estudo Prism – Plus

Um estudo duplo-cego, multicêntrico, controlado comparou a eficácia do uso do Cloridrato de Tirofibana , associado a heparina não fracionada (n=773), com a heparina não fracionada em monoterapia (n=797), em pacientes com angina instável ou com infarto agudo do miocárdio sem onda Q (NQWMI).

Os pacientes precisavam apresentar episódios de angina frequentes ou prolongados, ou angina pós-infarto durante as 12 horas anteriores à randomização, acompanhada de novas alterações transitórias ou persistentes nas ondas ST-T (depressão ou elevação ST > 0,1 mV; inversões da onda T > 0,3 mV ou elevação das enzimas cardíacas (CPK total > 2 x o limite superior de normalidade, ou elevação da fração CPK-MB no momento da inscrição (>5% do que o limite superior de normalidade).

Neste estudo os pacientes foram randomizados para receberem ou:

• Cloridrato de Tirofibana por infusão IV em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min, durante 30 minutos, seguida de uma infusão de manutenção de 0,1 microgramas /kg/min) e heparina [5000 U em bolus, seguida de infusão de 1.000 U/h, titulada para manter um tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) de aproximadamente duas vezes o controle].
• Ou a heparina em monoterapia (5.000 U em bolus, seguida de infusão de 1.000 U/h titulada para manter o APTT em 2 vezes o controle).

Todos os pacientes receberam ácido acetilsalicílico, a menos que contraindicado; 300 - 325 mg /dia, por via oral, nas primeiras 48 horas e depois 80 - 325 mg/dia, via oral (de acordo com a orientação do médico assistente). O estudo da droga iniciou-se nas 12 horas seguintes ao último episódio de angina. Os pacientes foram tratados por 48 horas, após as quais foram submetidos à angiografia e, possivelmente, angioplastia/aterectomia, se indicado, enquanto o cloridrato de tirofibana era infundido. O cloridrato de tirofibana foi infundido por um período médio de 71,3 horas.

O desfecho primário do estudo foi ocorrência de isquemia refratária, infarto do miocárdio ou morte nos sete dias que se seguiram ao início da administração de cloridrato de tirofibana.

A idade média dos pacientes foi de 63 anos, sendo 32% deles mulheres. No início, aproximadamente 58% dos pacientes tinham depressão do segmento ST, 53% tinham inversão de onda T e 46% tinham elevação de enzimas cardíacas. Durante o estudo aproximadamente 90% dos pacientes foram submetidos à angiografia, 30% à angioplastia precoce e 23% à cirurgia precoce de bypass de artéria coronária.

Aos 7 dias, no desfecho primário do estudo, houve uma redução do risco (RR) em 32% (12,9% vs.17,9%) no grupo do cloridrato de tirofibana para o desfecho combinado (p=0,004). Isto representa, aproximadamente, 50 eventos prevenidos por 1000 pacientes tratados. Os resultados do desfecho primário foram principalmente atribuídos à ocorrência de infarto do miocárdio e a condições de isquemia refratária.

Aos 30 dias, a RR para o desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária /readmissões por angina refratária) foi de 22% (18,5% vs. 22,3%; p=0,029). Após 6 meses, o risco relativo do desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária/readmissões por angina refratária) foi reduzido em 19% (27,7% vs. 32,1%; p=0,024).

Considerando o desfecho combinado mais comum, morte ou infarto do miocárdio, aos 7 dias houve a RR foi de 43% (4,9% vs. 8,3%; p=0,006); aos 30 dias a RR foi de 30% (8,7% vs. 11,9%; p=0,027) e aos 6 meses a RR foi de 23% (12,3% vs. 15,3%; p=0,063).

A redução na incidência de infarto do miocárdio em pacientes que estavam recebendo Cloridrato de Tirofibana apareceu precocemente durante o tratamento (durante as primeiras 48 horas) e se manteve ao longo dos 6 meses seguintes, sem efeito significativo sobre a mortalidade.

Nos 30% de pacientes que foram submetidos à angioplastia/aterectomia durante a hospitalização inicial, houve 46% de RR (8,8% vs. 15,2%) para o desfecho primário nos primeiros 30 dias, assim como 43% de RR (5,9% vs. 10,2%) para “infarto do miocárdio ou morte."

Baseado em um estudo de segurança, a administração concomitante de Cloridrato de Tirofibana mais enoxaparina (n=315) foi comparada com a administração de Cloridrato de Tirofibana mais heparina não fracionada (n=210) em pacientes que apresentavam angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q. Uma dose de ataque de Cloridrato de Tirofibana (0,4 microgramas/kg/min), em infusão intravenosa, foi administrada durante 30 minutos, seguida de uma dose de manutenção de 0,1 micrograma/kg/min por 108 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina receberam 1,0 mg/kg/subcutânea de injeção de enoxaparina a cada 12 horas, por um período de pelo menos 24 horas e de no máximo 96 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da heparina não fracionada receberam 5.000 UI IV em bolus de heparina não fracionada, seguidas de uma infusão de 1.000 UI por hora por pelo menos 24 horas e no máximo 108 horas. A taxa total de sangramento por trombólise em infarto do miocárdio (TIMI) foi de 3,5% para o grupo tirofibana/enoxaparina e 4,8% para o grupo de tirofibana/heparina não fracionada. Sangramentos cutâneos e orais foram mais frequentes nos pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina/tirofibana, que também apresentaram mais sangramentos no sítio do cateter.

Pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina, que subsequentemente requereram intervenção coronariana percutânea (PCI) foram trocados para heparina não fracionada periprocedimento, com a dose titulada para manter o tempo de coagulação ativada (ACT) em 250 segundos ou mais. Embora tenha havido diferenças significativas nas taxas de sangramento cutâneo entre os dois grupos (29,2% no grupo da enoxaparina (que foram convertidos para a heparina não fracionada) e 15,2% no grupo da heparina não fracionada), não se observaram sangramentos maiores por TIMI em ambos os grupos. A eficácia de Cloridrato de Tirofibana em combinação com a enoxaparina ainda não foi estabelecida.

Os pacientes que mais se beneficiam do tratamento com Cloridrato de Tirofibana são aqueles que apresentam risco elevado de desenvolver um infarto do miocárdio nos 3 a 4 dias seguintes ao início dos sintomas de angina aguda. De acordo com dados epidemiológicos, uma incidência mais alta de eventos cardiovasculares foi associada a certos indicadores, como, por exemplo: idade, freqüência cardíaca ou pressão arterial alta, dor cardíaca isquêmica recorrente ou persistente, mudanças importantes no ECG (particularmente alterações no segmento ST), aumento das enzimas ou marcadores cardíacos (p.ex., CK-MB, troponinas) e insuficiência cardíaca.

Referências:

1) Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1488-97. Erratum in: N Engl J Med 1998 Aug 6;339(6):415.
2) Zhao XQ, Théroux P, Snapinn SM, Sax FL. Intracoronary thrombus and platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with tirofiban in unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Angiographic results from the PRISM-PLUS trial (Platelet receptor inhibition for ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms). PRISM-PLUS Investigators. Circulation. 1999 Oct 12;100(15):1609-15.
3) A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1498-505.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ativação, adesão e agregação plaquetária representam etapas iniciais, críticas na formação dos trombos arteriais que se depositam sobre as placas ateroscleróticas rompidas. A formação do trombo é crucial na fisiopatologia das síndromes isquêmicas coronárias agudas, de angina instável e infarto do miocárdio, bem como das complicações cardíacas isquêmicas após angioplastia coronária.

Cloridrato de Tirofibana é um antagonista não peptídico do receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa, o principal receptor plaquetário de superfície envolvido na agregação plaquetária. Cloridrato de Tirofibana impede a ligação do fibrinogênio ao receptor de (GP) IIb/IIIa, bloqueando, desse modo, a ligação cruzada das plaquetas e a agregação plaquetária.

Cloridrato de Tirofibana causa potente inibição da função plaquetária, conforme demonstrado por sua capacidade de inibir a agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo e de prolongar o tempo de sangramento em indivíduos saudáveis e pacientes com doença arterial coronária. O tempo decorrente até a inibição corresponde ao perfil de concentração plasmática do fármaco. Após a descontinuação de uma infusão de Cloridrato de Tirofibana, a função plaquetária rapidamente retorna aos valores basais (de 4 a 8 horas).

A administração concomitante de uma infusão de 0,15 microgramas/kg/min de Cloridrato de Tirofibana e ácido acetilsalicílico durante 4 horas resulta previsivelmente em inibição quase máxima da agregação plaquetária e em modesto efeito aditivo no prolongamento do tempo de sangramento.

Em pacientes com angina instável, a administração de Cloridrato de Tirofibana por infusão intravenosa em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos seguida de 0,1 microgramas/kg/min por até 48 horas na presença de heparina e ácido acetilsalicílico) produz mais que 70% (média 89%) de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, com prolongamento de 2,9 vezes do tempo de sangramento durante a infusão. A inibição foi alcançada rapidamente com a infusão durante 30 minutos e foi mantida no seu decorrer.

Em pacientes submetidos à angioplastia coronária, a administração de Cloridrato de Tirofibana por infusão intravenosa em duas fases (administração em bolus de 10 microgramas/kg durante 5 minutos, seguida de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min durante 16 a 24 horas), em combinação com heparina e ácido acetilsalicílico, produziu aproximadamente mais de 90% de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, em quase todos os pacientes. A inibição quase máxima é atingida rapidamente com a administração em bolus durante 5 minutos, sendo mantida durante a infusão. Após a descontinuação da infusão de Cloridrato de Tirofibana, a função plaquetária retorna rapidamente aos valores basais (de 4 a 8 horas).

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A tirofibana não se liga fortemente às proteínas plasmáticas e essa ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 microgramas/mL. A fração não ligada no plasma humano é de 35%. No estado de equilíbrio, o volume de distribuição da tirofibana varia de 22 a 42 litros. A tirofibana atravessa a barreira placentária em ratas e coelhas.

Metabolismo

O perfil da tirofibana marcada com ¹⁴C na urina e nas fezes indica que a radioatividade se deve principalmente à tirofibana inalterada (até 10 horas após a última dose). Esse achado sugere a ocorrência de um metabolismo limitado da tirofibana.

Eliminação

Após uma dose intravenosa de tirofibana marcada com ¹⁴C em indivíduos saudáveis, 66% da radioatividade foi recuperada na urina e 23% nas fezes. A recuperação total da radioatividade foi de aproximadamente 91%. Tanto a excreção urinária quanto a biliar contribuem significativamente para a eliminação da tirofibana. Em indivíduos saudáveis, a depuração plasmática da tirofibana varia de 213 a 314 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% a 69% da depuração plasmática. A meia-vida é de 1,4 a 1,8 horas. Em pacientes com doença arterial coronária, a depuração plasmática de tirofibana varia de 152 a 267 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% da depuração plasmática. A meia-vida varia de 1,9 a 2,2 horas.

A tirofibana é excretada no leite de ratas.