Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Como a substância atua no organismo?
Resultados de eficácia
Estudos em animais
Em estudos curtos com ratos, o Cloridrato de Memantina, como outros antagonistas do NMDA, causou vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) apenas em doses muito altas. Sinais como ataxia apareceram antes dessas lesões. Como esses efeitos não foram vistos em estudos longos, a relevância clínica é desconhecida.
Alterações oculares foram vistas em alguns estudos com roedores e cães, mas não em macacos. Exames oftalmológicos em estudos clínicos não mostraram alterações.
Em roedores, observou-se acúmulo de fosfolipídios e nos macrófagos pulmonares devido à retenção do remédio nos lisossomas. Este efeito é conhecido em outras substâncias. Pode haver relação com a vacuolização nos pulmões, mas só ocorreu com altas doses em roedores.
Estudos padrão não mostraram genotoxicidade. Não há sinais de câncer em estudos longos com ratos. O remédio não causou malformações em ratos e coelhos, mesmo em doses tóxicas, e não afetou a fertilidade. Em ratos, redução no crescimento fetal ocorreu com níveis de exposição similares aos humanos.
Estudos em humanos
Estudo piloto com 252 pacientes com Alzheimer moderado a grave mostrou benefícios do remédio após 6 meses em comparação com placebo (análise CIBIC-plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002)1.
Estudo com 403 pacientes com Alzheimer leve a moderado mostrou efeito significativo do remédio nas medidas ADAS-cog (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 242. Outro estudo com 470 pacientes não alcançou significância estatística na medida primária3.
Meta-análise de 6 estudos mostrou efeito significativo do tratamento nos aspectos cognitivo, global e funcional em pacientes com Alzheimer moderado a grave4. Pacientes tratados tiveram menor risco de piora simultânea nos três domínios (21% placebo vs 11% memantina, p<0,0001)5.
Referências bibliográficas:
1) Reisberg B, Doody R, Stõffier A, Schmitt F, Ferris S, Mõbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41.
2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704-15.
3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97-107.
4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stõfiler; Hans Jõrg Mõbius. Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20-27
5) Wilkinson D, Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138-45.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Há evidências de que problemas na transmissão de glutamato, principalmente nos receptores NMDA, contribuem para os sintomas e progressão da demência neurodegenerativa.
O Cloridrato de Memantina é um bloqueador não competitivo dos receptores NMDA, com afinidade moderada. Ele controla os níveis excessivos de glutamato que podem causar danos neuronais.
Farmacocinética
Absorção
O remédio é totalmente absorvido. O tempo para concentração máxima é de 3 a 8 horas. Alimentos não afetam sua absorção.
Distribuição
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações entre 70 e 150 ng/ml no sangue. Cerca de 45% liga-se a proteínas plasmáticas.
Biotransformação
No corpo humano, 80% da substância circulante permanece na forma original. Os metabólitos formados não têm atividade terapêutica.
Estudo com dose marcada mostrou que 84% é eliminada em 20 dias, principalmente pelos rins.
Eliminação
A eliminação ocorre lentamente (60-100 horas). Em pessoas com função renal normal, a depuração total é de 170 ml/min/1,73 m².
A eliminação renal pode ser reduzida em 7 a 9 vezes se a urina estiver alcalina (por dieta vegetariana extrema ou antiácidos).
Linearidade
Estudos mostraram comportamento linear entre doses de 10 a 40 mg.
Relação farmacocinético-farmacodinâmica
Para dose diária de 20 mg, os níveis no líquido cefalorraquidiano correspondem à concentração necessária para ação terapêutica.