Ação da Substância - Cloridrato de Donepezila EMS

Resultados de Eficácia

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave ^{1, 2, 3, 4, 5}

Em estudos, doses diárias de 5 mg ou 10 mg inibiram a acetilcolinesterase em 63,6% e 77,3% respectivamente. Essa inibição está relacionada a melhoras na escala ADASCog (avalia cognição). Não há evidências de alteração no curso da doença.

Após 6 meses, pacientes que apresentaram melhora cognitiva (≥4 pontos na ADAS-Cog), estabilidade global (CIBIC-plus) e manutenção de atividades diárias foram considerados respondedores:

Tabela 1. Porcentagem de respondedores ao tratamento.

*P<0,05;
**P<0,01.

O cloridrato de donepezila aumentou significativamente a resposta ao tratamento. Diferenças significativas também foram observadas na escala global CIBIC-plus.

Doença de Alzheimer Grave ^{6,7, 8}

Estudo sueco de 6 meses

248 pacientes com Alzheimer grave receberam donepezila ou placebo. Após 6 meses, o grupo donepezila apresentou melhora significativa nas escalas SIB (cognição) e ADCS-ADL (atividades diárias).

Estudo japonês de 24 semanas

325 pacientes com Alzheimer grave receberam 5 mg/dia, 10 mg/dia ou placebo. A dose de 10 mg mostrou superioridade significativa em cognição e avaliação global.

Estudo multicêntrico

343 pacientes com Alzheimer grave: donepezila foi significativamente superior ao placebo na escala cognitiva SIB.

Referências Bibliográficas

1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May 11; 158(9): 1021-31.
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3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr 1984; 141:1356-64.
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Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Inibidor seletivo e reversível da acetilcolinesterase (enzima cerebral), cerca de 1000 vezes mais potente que para butirilcolinesterase (enzima periférica).

Farmacologia clínica

Aumenta a função colinérgica ao elevar os níveis de acetilcolina. Não altera o curso da doença.

Farmacocinética

Absorção

Pico plasmático em 3-4 horas. Concentrações proporcionais à dose. Meia-vida terminal: ~70 horas. Estado de equilíbrio em 2-3 semanas. Alimentos não afetam absorção.

Distribuição

Ligação a proteínas plasmáticas: 95%. Persistência no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo

Metabólitos principais: M1, M2 (O-desalquilação/hidroxilação), M11, M12 (glicuronidação), M4 (hidrólise), M6 (N-oxidação).

Eliminação

Eliminação renal (79%) e fecal (21%). Donepezila inalterada é o principal componente urinário.

Farmacocinética não difere significativamente em pacientes com Alzheimer. Clearance aumenta com peso corporal.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Geral

Efeitos observados são consistentes com a ação inibidora da colinesterase.

Mutagenicidade

Não genotóxico em testes padrão.

Carcinogenicidade

Sem evidência de carcinogenicidade em estudos com camundongos e ratos.

Fertilidade

Sem efeito na fertilidade em doses relevantes. Não teratogênico. Pequeno efeito em sobrevivência de filhotes em ratas.