Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Como o Buxilfam funciona?
Resultados de Eficácia
Estudos em adultos e crianças comprovaram segurança e eficácia. Parâmetros dos estudos OMC-BUS-3, OMC-BUS-4 e F60002 IN 101 G0:
OMC-BUS-3: 42 pacientes (18-60 anos). OMC-BUS-4: 62 pacientes (20-63 anos). F60002 IN 101 G0: 55 pacientes (3-17 anos).
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Grupo: Sulfonatos de alquila.
ATC: L01AB01.
Agente citotóxico potente e alquilante bifuncional. Em meio aquoso, libera grupos que alquilam o DNA, mecanismo principal de sua ação.
Bussulfano com ciclofosfamida
Adultos
Dois estudos de fase II com pacientes hematológicos avançados (leucemias, linfomas, doenças mielodisplásicas). Receberam 0,8 mg/kg a cada 6 horas (16 doses), seguido de ciclofosfamida 60 mg/kg/dia por 2 dias (BuCy2).
Todos tiveram redução grave de células sanguíneas. Neutrófilos >0,5x10⁹/L em 13 dias (alogênico) e 10 dias (autólogo). Todos foram transplantados sem rejeição. Mortalidade em alogênicos: 13% (8/61), com 10% (6/61) por causas não relacionadas à recidiva. Nenhuma morte em autólogos.
Crianças
Estudo com regimes BuCy4 ou BuMel. Todos tiveram redução grave de células. Neutrófilos >0,5x10⁹/L em 21 dias (alogênicos) e 11 dias (autólogos). Todos transplantados sem rejeição. 93% dos alogênicos tiveram quimerismo completo. Nenhuma morte relacionada ao regime em 100 dias ou 1 ano.
Farmacocinética
Estudos em 124 pacientes após infusão intravenosa de 16 doses em 4 dias. Biodisponibilidade completa após infusão IV.
Exposição sanguínea similar entre bussulfano oral (1 mg/kg) e IV (0,8 mg/kg). Baixa variabilidade entre pacientes (21%) e no mesmo paciente (12%).
Distribuição
Volume de distribuição: 0,62-0,85 L/kg. Atravessa barreira hematoencefálica. Ligação reversível a proteínas: 7%; irreversível: 32%.
Metabolismo
Principalmente por conjugação com glutationa (espontânea e mediada por enzimas). Metabólitos não contribuem significativamente para efeitos.
Eliminação
Depuração: 2,25-2,74 mL/min/kg. Meia-vida: 2,8-3,9 horas. 30% excretado na urina em 48h (1% inalterado). Eliminação fecal insignificante.
Linearidade
Aumento proporcional da exposição com doses até 1 mg/kg. Esquemas de dose única ou dividida fornecem exposição plasmática diária equivalente.
Relação concentração-efeito
Janela terapêutica: AUC entre 900-1500 µMol/L.minuto. Com 0,80 mg/kg 4x/dia, 90% ficaram abaixo de 1500 e 80% dentro da janela.
Populações especiais
Sem estudos em insuficiência renal. Em insuficiência hepática, risco de toxicidade aumentado. Idosos (>60 anos) não mostraram alteração na depuração.
Crianças
Depuração: 2,49-3,92 mL/min/kg. Meia-vida: 2,26-2,52 horas. Variabilidade baixa (<20% entre pacientes, <10% no mesmo paciente). Peso corporal é fator determinante.
Com doses recomendadas, 70-90% de crianças ≥9 kg atingiram a janela terapêutica. Em <9 kg, 60% atingiram; 20% abaixo e 20% acima. Pode ser necessário monitorização individual em recém-nascidos.
Relação concentração-efeito
Sucesso do transplante sugere adequação das AUCs. DHVO não relacionada a superexposição. Estomatite e aumento de bilirrubina correlacionaram-se com AUC.