Bula Buxilfam

O Bussulfano, combinado com ciclofosfamida (BuCy2), é usado como preparação antes do transplante tradicional de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em pacientes adultos, sempre que essa combinação for a melhor opção disponível.

O Bussulfano, combinado com ciclofosfamida (BuCy4) ou melfalano (BuMel), é usado como preparação antes do transplante tradicional de células-tronco hematopoiéticas em pacientes pediátricos.

• Alergia ao princípio ativo ou a qualquer componente do remédio.
• Gravidez.

Gravidez e Amamentação

O Bussulfano é classificado como risco X na gravidez.

Não deve ser usado por gestantes. Pode causar malformações no feto, sendo o risco maior que qualquer benefício para a mãe.

Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento, com orientação médica rigorosa sobre os riscos.

O uso durante a amamentação é contraindicado pelo risco ao bebê. Se não houver alternativa, suspenda o aleitamento ou a doação de leite.

O Bussulfano deve ser aplicado apenas por injeção na veia, após diluição adequada.

Deve ser administrado por médico experiente em tratamentos preparatórios para transplante de células-tronco hematopoiéticas.

É usado antes do transplante tradicional de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).

Modo de uso e armazenamento após abertura

Guarde na geladeira (entre 2ºC e 8ºC).

Não congele o produto diluído.

Siga as normas para manuseio e descarte de medicamentos contra o câncer.

Todos os procedimentos exigem técnicas assépticas rigorosas, preferencialmente em cabine de segurança.

Cuidados no manuseio do Bussulfano:

• Use luvas e roupas protetoras.
• Em caso de contato com pele ou mucosas, lave imediatamente com água abundante.

Evite qualquer contato com pele ou mucosas. Limpe superfícies expostas e lave mãos e rosto.

Cálculo para diluição:

Dilua com soro fisiológico (cloreto de sódio 0,9%) ou solução de glicose a 5% antes do uso.

Use 10 vezes o volume de diluente em relação ao Bussulfano, mantendo concentração final de ~0,5 mg/mL. Exemplo:

Cálculo de volume:

• Volume de Bussulfano:
  • Peso (kg) x Dose (mg/kg) = Volume (mL) de Bussulfano
    6 (mg/mL)

Peso = peso corporal em kg
Dose = dose prescrita de Bussulfano

• Volume de diluente:
  • (Volume de Bussulfano) x 10 = Volume (mL) de diluente

Para preparar: misture o volume de Bussulfano com o volume de diluente (soro fisiológico ou glicose 5%).

Preparo da solução

O preparo deve ser feito por profissional de saúde com técnica asséptica.

Usando seringa sem policarbonato:

• Retire o volume calculado do frasco-ampola;
• Adicione à bolsa de soro que já contém o diluente. Sempre adicione o Bussulfano ao diluente, nunca o contrário.

Misture invertendo a bolsa várias vezes. Após diluição, 1 mL contém 0,5 mg de bussulfano. A solução deve estar límpida e incolor.

Instruções de aplicação

Antes e após cada aplicação, lave o cateter com 5 mL de soro fisiológico ou solução de glicose. Não force a saída de resíduos. A dose total deve ser aplicada em 2 horas. Volumes menores podem levar 2-3 horas usando bomba de infusão. Nesse caso, use equipamento com menor volume interno possível.

Não misture com outras soluções intravenosas.

Não use seringas de policarbonato.

Uso único. Descartar sobras conforme normas para citotóxicos.

Cuidados no preparo

Validade

• Frasco-ampola: 30 meses.
• Solução diluída:
  • 8 horas após diluição, se mantida a 20ºC ± 5ºC;
  • 12 horas se refrigerada (2°C-8°C), seguido de até 3 horas a 20ºC ± 5ºC.

Após diluição, usar imediatamente. Se não for usado, os tempos de armazenamento são de responsabilidade do usuário, respeitando as condições acima e assepsia controlada.

Dosagem do Bussulfano

Bussulfano com ciclofosfamida ou melfalano

Adultos

Esquema posológico:

• 0,8 mg/kg por injeção de 2 horas, a cada 6 horas, por 4 dias (16 doses);
• Após, ciclofosfamida 60 mg/kg/dia por 2 dias, iniciada pelo menos 24 horas após a última dose de Bussulfano.

Crianças e adolescentes (0-17 anos)

Dose recomendada:

Seguido de:

• 4 doses de 50 mg/kg de ciclofosfamida (BuCy4); ou
• Uma dose de 140 mg/m² de melfalano (BuMel), iniciada pelo menos 24 horas após a última dose de Bussulfano.

Administrar em injeção de 2 horas, a cada 6 horas, por 4 dias (16 doses) antes da ciclofosfamida/melfalano e do transplante.

Administração

Diluir antes do uso até ~0,5 mg/mL. Aplicar por cateter venoso central. Não usar injeção rápida ou periférica.

Todos pacientes devem receber anticonvulsivantes para prevenir convulsões. Recomenda-se iniciar 12 horas antes e manter até 24 horas após a última dose.

Em estudos, pacientes usaram fenitoína ou benzodiazepínicos como prevenção.

Use antieméticos antes da primeira dose e conforme necessário.

Uso em idosos e grupos especiais

Pacientes obesos

Em obesos, calcule a dose baseada no peso corporal ideal ajustado (PCIA).

Peso corporal ideal (PCI):

• Homens (kg) = 50 + 0,91 × (altura em cm - 152)
• Mulheres (kg) = 45 + 0,91 × (altura em cm - 152)

Peso corporal ideal ajustado (PCIA):

• PCIA = PCI + 0,25 × (peso real - PCI)

Crianças e adolescentes

Não recomendado para crianças obesas (IMC > 30 kg/m²) até novos dados.

Problemas renais ou hepáticos

Sem estudos em pacientes com insuficiência renal. Não é necessário ajuste, pois eliminação renal é moderada.

Sem estudos em insuficiência hepática. Use com cuidado, principalmente em casos graves.

Idosos

Pacientes acima de 50 anos foram tratados com sucesso sem ajuste. Para maiores de 60 anos, dados são limitados. Use mesma dose que adultos.

Segurança pré-clínica

O bussulfano é mutagênico e cancerígeno. Causou mutações em bactérias, insetos e células humanas. Alterações cromossômicas foram observadas em pacientes.

Pode causar câncer. A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) classifica como carcinogênico humano. Estudos em ratos mostraram aumento de tumores.

É teratogênico em ratos e coelhos, causando malformações musculoesqueléticas. Em ratas grávidas, causou infertilidade nas crias. Provocou danos aos óvulos e esterilidade.

O solvente DMA causou toxicidade hepática em altas doses. É teratogênico em ratos, causando anomalias cardíacas graves, fenda palatina e problemas esqueléticos. Reduz fertilidade em roedores.

O tratamento causa redução grave das células sanguíneas em todos pacientes. Podem ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia graves. Monitore hemograma completo até a recuperação.

Usar apenas por injeção na veia.

Use antibióticos, antifúngicos ou antivirais para prevenir infecções durante a neutropenia. Transfusões e fatores de crescimento (como G-CSF) podem ser usados conforme orientação.

Em adultos, neutrófilos abaixo de 0,5x10⁹/L ocorreram em média 4 dias após transplante, com recuperação em 10-13 dias. Trombocitopenia ocorreu em 98% e anemia em 69%.

Em crianças, neutropenia ocorreu em 3 dias, com recuperação em 5-18 dias. Trombocitopenia e anemia ocorreram em 100%.

Em crianças abaixo de 9 kg, pode ser necessário monitoramento individual, principalmente em recém-nascidos.

Pacientes com anemia de Fanconi têm maior sensibilidade. Use com cautela.

Não há estudos em pacientes com problemas hepáticos. Como o bussulfano é metabolizado no fígado, monitore transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina nos 28 dias após transplante.

A doença hepática veno-oclusiva é uma complicação importante. Risco maior em pacientes com radioterapia prévia, quimioterapia intensa ou transplante anterior.

Evite paracetamol 72 horas antes ou durante o tratamento, pois pode reduzir o metabolismo do bussulfano.

Em estudos, não houve toxicidade cardíaca específica, mas monitore a função cardíaca.

Houve relato de síndrome do desconforto respiratório grave. O bussulfano pode causar toxicidade pulmonar, que pode somar-se a outros agentes. Considere histórico de radiação pulmonar.

Monitore a função renal durante o tratamento.

Convulsões podem ocorrer. Use profilaxia anticonvulsivante adequada. Em estudos, pacientes usaram fenitoína ou benzodiazepínicos.

Informe ao paciente o risco aumentado de câncer secundário. O bussulfano é classificado como carcinogênico humano pela IARC. Pacientes com leucemia tratados desenvolveram alterações celulares e alguns, carcinomas.

Gravidez e amamentação

Transplante de células-tronco é contraindicado na gravidez. O bussulfano causou morte fetal e malformações em estudos.

Não há estudos adequados em grávidas. Relatos mostram anomalias congênitas mesmo em doses baixas. Exposição no terceiro trimestre pode afetar crescimento fetal.

Mulheres em idade fértil devem usar contraceptivo eficaz durante e até 6 meses após o tratamento.

Risco na gravidez: categoria X.

Não usar em gestantes. Causa malformações fetais.

Mulheres com potencial de engravidar exigem contraceptivos e acompanhamento rigoroso.

Amamentação

Não se sabe se bussulfano e DMA passam para o leite. Pelo potencial cancerígeno, suspenda a amamentação durante o tratamento.

Contraindicado na amamentação. Suspenda o aleitamento se não houver alternativa.

Fertilidade

Bussulfano e DMA podem afetar fertilidade. Homens não devem gerar filhos durante e até 6 meses após o tratamento. Considere congelamento de esperma antes do tratamento.

Pode causar danos à fertilidade. Em mulheres, causa supressão ovariana e amenorreia. Em meninas, impede a puberdade. Em homens, causa impotência, esterilidade e atrofia testicular. O DMA também reduz fertilidade.

Há relatos de microangiopatia trombótica após transplante, incluindo casos fatais.

Dirigir e operar máquinas

O Bussulfano não afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Reações em adultos

Dados de dois estudos (103 pacientes). Toxicidades graves em sistemas respiratório, hepático e sanguíneo são esperadas pelo tratamento e transplante.

Infecção e doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) foram as principais causas de morte, especialmente em transplantes alogênicos.

Problemas sanguíneos

Redução de células sanguíneas é efeito esperado.

Todos pacientes apresentaram:

• Leucopenia (96%), trombocitopenia (94%), anemia (88%). Neutropenia durou 6 dias (autólogo) e 9 dias (alogênico).

Problemas imunológicos

DECH aguda ocorreu em 18% (11/61 pacientes), sendo 13% leve/moderada e 5% grave. DECH crônica grave causou morte em 3 pacientes.

Infecções

Infecções ocorreram em 39% (40/103), sendo 83% leves/moderadas. Pneumonia fatal em 1% e grave em 3%. Febre em 87% (84% leve/moderada). Calafrios em 47% (46% leves).

Problemas hepáticos

Toxicidade hepática em 15%. Doença hepática veno-oclusiva (DHVO) em 6% (fatal em 2 adultos).

Problemas respiratórios

Um caso fatal de desconforto respiratório com fibrose pulmonar.

Reações em crianças

Dados de 55 crianças. Toxicidade hepática e respiratória são esperadas.

Problemas imunológicos

DECH aguda em 50% (14/28), sendo 46,4% leve/moderada e 3,6% grave. DECH crônica causou uma morte.

Infecções

Infecções em 89% (49/55). Febre em 76%.

Problemas hepáticos

Aumento grave de transaminases em 24%. DHVO em 15% (autólogo) e 7% (alogênico), sem mortes.

Bussulfano com ciclofosfamida ou melfalano

Reações adversas mais comuns por categoria:

Frequências:

• Muito comum (>1/10)
• Comum (>1/100 e <1/10)
• Incomum (>1/1000 e <1/100)
• Desconhecida (dados limitados)

Reações pós-comercialização incluídas como "desconhecida".

* Mais comum em crianças
** Relatado com bussulfano IV após lançamento
*** Relatado com bussulfano oral após lançamento

Em caso de reações adversas, notifique no sistema NOTIVISA (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) ou para a vigilância sanitária local.

O principal efeito tóxico é a redução grave das células sanguíneas (mieloablação e pancitopenia), mas pode afetar sistema nervoso, fígado, pulmões e intestino.

Não há antídoto conhecido além do transplante de células-tronco. Sem transplante, a dose recomendada já é uma superdose. Monitore o sangue rigorosamente e forneça suporte intensivo.

Considere diálise, pois há relatos de que o bussulfano é dialisável. Como é metabolizado por conjugação com glutationa, pode-se administrar glutationa.

Superdose também aumenta exposição ao solvente DMA, causando toxicidade hepática e neurológica. Não há antídoto específico. Ofereça cuidados gerais de suporte.

Em intoxicação, ligue para 08007226001.

Não há estudos específicos com itraconazol ou metronidazol. Publicações indicam que itraconazol pode reduzir a eliminação do bussulfano. Relatos mostram que metronidazol aumenta níveis de bussulfano. Monitore sinais de toxicidade se usar juntos.

Não houve interações com fluconazol.

Cetobemidona (analgésico) pode aumentar níveis de bussulfano. Use com cautela.

Em adultos, no regime BuCy2, intervalo >24 horas entre bussulfano e ciclofosfamida reduz toxicidade hepática (DHVO).

Em crianças, no regime BuMel, administrar melfalano antes de 24 horas após bussulfano pode aumentar toxicidade.

Paracetamol reduz níveis de glutationa e pode diminuir eliminação do bussulfano.

Em estudos, fenitoína aumentou eliminação do bussulfano oral, mas não foi observado na forma IV. Benzodiazepínicos (diazepam, clonazepam, lorazepam) não tiveram interação.

Não houve interação com ondansetrona ou granisetrona (antieméticos).

Estudo mostrou que fenitoína e clonazepam não alteram farmacocinética do bussulfano IV.

Resultados de Eficácia

Estudos em adultos e crianças comprovaram segurança e eficácia. Parâmetros dos estudos OMC-BUS-3, OMC-BUS-4 e F60002 IN 101 G0:

OMC-BUS-3: 42 pacientes (18-60 anos). OMC-BUS-4: 62 pacientes (20-63 anos). F60002 IN 101 G0: 55 pacientes (3-17 anos).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo: Sulfonatos de alquila.
ATC: L01AB01.

Agente citotóxico potente e alquilante bifuncional. Em meio aquoso, libera grupos que alquilam o DNA, mecanismo principal de sua ação.

Bussulfano com ciclofosfamida

Adultos

Dois estudos de fase II com pacientes hematológicos avançados (leucemias, linfomas, doenças mielodisplásicas). Receberam 0,8 mg/kg a cada 6 horas (16 doses), seguido de ciclofosfamida 60 mg/kg/dia por 2 dias (BuCy2).

Todos tiveram redução grave de células sanguíneas. Neutrófilos >0,5x10⁹/L em 13 dias (alogênico) e 10 dias (autólogo). Todos foram transplantados sem rejeição. Mortalidade em alogênicos: 13% (8/61), com 10% (6/61) por causas não relacionadas à recidiva. Nenhuma morte em autólogos.

Crianças

Estudo com regimes BuCy4 ou BuMel. Todos tiveram redução grave de células. Neutrófilos >0,5x10⁹/L em 21 dias (alogênicos) e 11 dias (autólogos). Todos transplantados sem rejeição. 93% dos alogênicos tiveram quimerismo completo. Nenhuma morte relacionada ao regime em 100 dias ou 1 ano.

Farmacocinética

Estudos em 124 pacientes após infusão intravenosa de 16 doses em 4 dias. Biodisponibilidade completa após infusão IV.

Exposição sanguínea similar entre bussulfano oral (1 mg/kg) e IV (0,8 mg/kg). Baixa variabilidade entre pacientes (21%) e no mesmo paciente (12%).

Distribuição

Volume de distribuição: 0,62-0,85 L/kg. Atravessa barreira hematoencefálica. Ligação reversível a proteínas: 7%; irreversível: 32%.

Metabolismo

Principalmente por conjugação com glutationa (espontânea e mediada por enzimas). Metabólitos não contribuem significativamente para efeitos.

Eliminação

Depuração: 2,25-2,74 mL/min/kg. Meia-vida: 2,8-3,9 horas. 30% excretado na urina em 48h (1% inalterado). Eliminação fecal insignificante.

Linearidade

Aumento proporcional da exposição com doses até 1 mg/kg. Esquemas de dose única ou dividida fornecem exposição plasmática diária equivalente.

Relação concentração-efeito

Janela terapêutica: AUC entre 900-1500 µMol/L.minuto. Com 0,80 mg/kg 4x/dia, 90% ficaram abaixo de 1500 e 80% dentro da janela.

Populações especiais

Sem estudos em insuficiência renal. Em insuficiência hepática, risco de toxicidade aumentado. Idosos (>60 anos) não mostraram alteração na depuração.

Crianças

Depuração: 2,49-3,92 mL/min/kg. Meia-vida: 2,26-2,52 horas. Variabilidade baixa (<20% entre pacientes, <10% no mesmo paciente). Peso corporal é fator determinante.

Com doses recomendadas, 70-90% de crianças ≥9 kg atingiram a janela terapêutica. Em <9 kg, 60% atingiram; 20% abaixo e 20% acima. Pode ser necessário monitorização individual em recém-nascidos.

Relação concentração-efeito

Sucesso do transplante sugere adequação das AUCs. DHVO não relacionada a superexposição. Estomatite e aumento de bilirrubina correlacionaram-se com AUC.