Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Farmacologia do Bravelle: como age e estudos de eficácia
Resultados de Eficácia
Estudo 1 - Pr Vita “Highly purified urinary follicle stimulating hormone – Tolerability and bioequivalence study in women affected by amenorrhea, dismenorrhea and anovulatory infertility”
Objetivos:
- Testar a segurança do Urofolitropina e comparar sua equivalência com outro FSH (Metrodin) em pacientes com problemas de ovulação.
Metodologia:
- Primeira fase: estudo aberto com 40 pacientes usando Urofolitropina. Segunda fase: estudo comparativo com 20 pacientes usando Urofolitropina ou Metrodin. Ambos os grupos receberam 75UI/dia por 14 dias, sem ajuste de dose.
No primeiro estudo, parâmetros biológicos mostraram aumento progressivo de FSH, LH e Estradiol conforme esperado.
No segundo estudo, ambos os grupos apresentaram resultados biológicos e de segurança similares.
Estudo 2 - Pr Francesco Fatti “Tolerability and pharmacological bioequivalence in women affected by polycystic ovarian syndrome”
Estudo comparativo entre Urofolitropina e Metrodin em 60 pacientes com anovulação por ovário policístico resistente a clomifeno. Objetivo: comparar segurança e equivalência. A dose inicial foi 75 UI/dia, com ajustes conforme resposta.
Ambos os medicamentos apresentaram resultados equivalentes em número de ampolas, duração do tratamento, níveis hormonais e resposta folicular.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 2:
| --- | Urofolitropina | Metrodin | P |
| Número de pacientes | 30 | 30 | |
| Características | |||
| Idade(anos) | 35.3 (7.9) | 32.0 (7.4) | NS |
| Peso (kg) | 54.9 (4.2) | 54.9 (4.0) | NS |
| Altura (cm) | 165.9 (4.1) | 165.8 (3.5) | NS |
| LH Basal (UI/L) | 50.5 (12.9) | 47.2 (12.9) | NS |
| FSH Basal (UI/L) | 8.5 (1.9) | 8.8 (1.6) | NS |
| E2 Basal (pg/mL) | 44.1 (7.4) | 46.4 (9.2) | NS |
| Equivalência | |||
| FSH Total (ampolas 75 UI) | 17.6 (4.7) | 18.4 (4.9) | NS |
| Duração da estimulação (dias) | 11.5 (1.9) | 11.8 (1.8) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG(pg/mL) | 1118 (181) | 1138 (178) | NS |
| Folículos maduros | 3.4 (0.9) | 3.6 (0.6) | NS |
| Diâmetro dominante dos folículos (mm) | 19.6 (1.2) | 19.5 (1.1) | NS |
| Ovulação (%) | 90.0 | 93.3 | NS |
Estudo 3 - Pr J.G Grudzinkas “A prospective, randomized, controlled clinical study on the assessment of tolerance and pharmaceutical bioequivalence of subcutaneous FSH (Urofolitropina SC, IBSA) vs subcutaneous FSH (METRODIN HP, SERONO), in women needing ovulation induction”
Estudo comparativo entre Urofolitropina e Metrodin HP em 91 pacientes com problemas de ovulação ou infertilidade. Objetivo: comparar segurança e equivalência. Dose inicial: 75 UI/dia, ajustada conforme resposta.
Resultados mostraram equivalência em parâmetros como duração do tratamento e níveis hormonais. Taxa de gravidez similar em ambos os grupos.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 3:
| --- | Urofolitropina | Metrodin-HP | P |
| Número de Pacientes | 43 | 46 | --- |
| Características | |||
| Idade (anos) | 33.1 (5.7) | 33.5 (5.3) | NS |
| Peso (kg) | 68.6 (14.4) | 66.6 (11.1) | NS |
| Altura (cm) | 163.0 (8.3) | 162.1 (7.0) | NS |
| IMC (Índice de massa corpórea) | 26.0 (5.8) | 25.4 (3.9) | NS |
| Equivalência | |||
| FSH Total (ampolas 75 UI) | 15.1 (8.4) | 16.1 (9.5) | NS |
| Dia da ovulação | 12.2 (3.0) | 13.7 (5.1) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG (pg/mL) | 1292 (720) | 1427 (1558) | NS |
| Folículos maduros | 1.35 (0.97) | 1.72 (1.77) | NS |
| Diâmetro dominante dos folículos (mm) | 17.7 (3.7) | 17.8 (3.6) | NS |
| Taxa de gravidez (%) | 11.9 | 11.4 | NS |
Estudo 4 - “Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone (FSH) in intrauterine insemination (IUI) cycles: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness”, Fertility and Sterility 2004
Estudo comparativo entre Urofolitropina e FSH recombinante (Puregon) em 67 pacientes em inseminação intrauterina. Objetivo: análise de custo-efetividade.
Critérios de exclusão:
- Problemas tubários, baixa contagem espermática ou hipergonadotropismo. Dose inicial: 75 UI/dia para Urofolitropina e 50 UI para r-FSH.
Urofolitropina apresentou menor custo por ciclo e por gravidez, com resultados clínicos similares.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 4:
| --- | Urofolitropina | Puregon (r-FSH) | P |
| Número de Pacientes | 32 | 35 | --- |
| Ciclos (n) | 67 | 71 | --- |
| Características | |||
| Idade (anos) | 31.7 (3.4) | 31.2 (3.2) | NS |
| IMC (Kg/m2 ) | 23.2 (2.2) | 23.9 (2.2) | NS |
| Duração da infertilidade (anos) | 2.8 (1.3) | 2.9 (1.3) | NS |
| Causa da infertilidade por fator ovulatório (%) | 15.6 | 20.0 | NS |
| Causa da infertilidade por endometriose(%) | 18.8 | 14.3 | NS |
| Causa da infertilidade por fator masculino (%) | 12.5 | 17.1 | NS |
| Causa da infertilidade por motivo desconhecido (%) | 53.1 | 48.6 | --- |
| Equivalência | |||
| FSH Total (UI) | 815 (285) | 596 (254) | 0.001 |
| Duração do estímulo | 9.2 (2.1) | 10.0 (1.9) | NS |
| Folículos > 17mm (n) | 2.6 (1.7) | 2.9 (1.4) | NS |
| Taxa de gravidez clínica (%/ciclo) | 11.9 | 12.7 | NS |
| Aborto espontâneo (%) | 12.5 | 11.1 | NS |
| Ciclos cancelados (%) | 6.0 | 7.0 | NS |
| Custo por UI (Euros) | 0.27 | 0.53 | --- |
| Custo por ciclo (Euros) | 221 (95) | 318 (125) | P<0.001 |
| Custo / Gravidez clínica (Euros) | 1849 | 2513 | --- |
Estudo 5 - Dr Paola Anserini “Tolerability and bioequivalence of two FSH formulations (IBSA and SERONO) administered by subcutaneous route for ovulation induction”
Objetivos:
- Comparar segurança e equivalência entre Urofolitropina e Metrodin HP em mulheres em tratamentos de reprodução assistida. Protocolo: regulação hormonal prévia com Buserelin nasal, seguida de FSH 225 UI/dia por 7 dias com ajustes.
Resultados mostraram equivalência em parâmetros farmacocinéticos e clínicos, com taxas de gravidez similares.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 5:
| --- | Urofolitropina | Metrodin-HP | P |
| Número de pacientes | 30 | 30 | --- |
| Características | |||
| Idade (anos) | 34 (3) | 34 (2) | NS |
| Peso (kg) | 57 (8) | 57 (7) | NS |
| Altura (cm) | 163 (8) | 163 (6) | NS |
| LH Basal (UI/L) | 1.3 (1.3) | 1.4 (1.5) | NS |
| FSH Basal (UI/L) | 3.4 (2.4) | 3.9 (3.3) | NS |
| E2 Basal (pg/mL) | 48.6 (44.4) | 44.2 (24.7) | NS |
| Equivalência | |||
| FSH AUC (mUI.g/mL) | 215.2 (88.5) | 219.1 (74.9) | NS |
| FSH Total (ampolas) | 32 (8) | 31 (7) | NS |
| Duração do estímulo (dias) | 12.4 (1.4) | 11.5 (1.8) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG (pg/mL) | 1105 (458) | 1012 (451) | NS |
| Oócitos coletados | 14.8 (1.4) | 14.3 (1.4) | NS |
| Gravidez (%) | 16.7 (n=5) | 20.0 (n=6) | NS |
Estudo 6 - Dr Vince Forgács “A prospective, randomized, controlled, clinical study on the assessment of tolerance and pharmacological bioequivalence of Urofolitropina® HP (highly purified urofollitropin – hpFSH, IBSA) vs Metrodin® HP administered subcutaneously in women undergoing controlled ovarian stimulation for Advanced Reproductive Technologies”
Objetivos:
- Comparar segurança e equivalência entre Urofolitropina e Fertinorm em mulheres em tratamentos reprodutivos. Protocolo: regulação hormonal com Buserelin, seguida de FSH 2-4 ampolas/dia conforme resposta.
Resultados mostraram equivalência na maioria dos parâmetros, com taxa de gravidez similar.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 6:
| --- | Urofolitropina | Fertinorm | P |
| Número de pacientes | 61 | 69 | --- |
| Características | |||
| Idade (anos) | 33.7 (3.4) | 33.7 (3.8) | NS |
| IMC (Índice de massa corpórea) | 25.2 (3.5) | 24.1 (3.6) | NS |
| LH Basal(UI/L) | 5.9 (3.8) | 6.8 (5.4) | NS |
| FSH Basal(UI/L) | 6.6 (2.1) | 6.8 (2.3) | NS |
| E2 Basal(pmol/L) | 201 (239) | 206 (196) | NS |
| Equivalência | |||
| E2 AUC (pmol.dia/L) | 5247 (4202) | 6463 (5346) | NS |
| FSH Total (ampolas) | 27.4 (8.2) | 27.5 (9.3) | NS |
| Duração do estímulo (dias) | 11.8 (2.2) | 12.1 (2.0) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG (pmol/L) | 9810 (6006) | 11478 (6329) | NS |
| Oócitos coletados | 9.0 (4.2) | 10.8 (5.7) | 0.05 |
| Oócitos maduros | 6.0 (3.4) | 6.3 (3.9) | NS |
| Gravidez (%) | 24.6 (n=15) | 21.7 (n=15) | NS |
Estudo 7 - Dr Vince Forgács “A prospective, randomized, controlled, clinical study on the assessment of tolerance and pharmacological bioequivalence of Urofolitropina® HP (highly purified urofollitropin – hpFSH, IBSA) vs Metrodin® HP administered subcutaneously in women undergoing controlled ovarian stimulation for Advanced Reproductive Technologies”
Objetivos:
- Comparar segurança e equivalência entre Urofolitropina e Metrodin HP em mulheres em tratamentos reprodutivos. Protocolo: regulação com Buserelin nasal, seguida de 225 UI/dia de FSH com ajustes.
Resultados mostraram equivalência nos principais parâmetros, com taxa de gravidez similar.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 7:
| --- | Urofolitropina | Metrodin HP | P |
| Número de pacientes | 29 | 30 | --- |
| Características | |||
| Idade (anos) | 30.5 (4.1) | 31.5 (3.4) | NS |
| Peso (kg) | 63 (49-79) | 59 (50-75) | NS |
| Altura (cm) | 168.0 (158-178) | 165.5 (156-170) | 0.01 |
| Duração da infertilidade (anos) | 4.0 (2.2) | 5.8 (3.3) | 0,05 |
| LH Basal (UI/L) | 5.5 (2.4) | 6.8 (2.1) | NS |
| FSH Basal (UI/L) | 6.4 (1.9) | 6.9 (2.3) | NS |
| Equivalência | |||
| FSH Total(UI) | 2219 (407) | 2262 (497) | NS |
| Duração do estímulo (dias) | 11.8 (1.7) | 11.5 (2.3) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG (pg/mL) | 1139 (956) | 1080 (1064) | NS |
| Oócitos coletados | 9.2 (4.0) | 9.4 (6.3) | NS |
| Gravidez (%) | 20.7% (n=6) | 6.7 % (n=2) | NS |
Estudo 8 - Gerli, S, Perino, M; Abate, A; Costabile, L; Gholami, H; Vitiello, L . Ovarian stimulation using a new highly purified urinary FSH: a prospective randomized clinical study, Clinical And Experimental Obstetrics & Gynecology, Volume 26, Issue 2, 1999, Pages 93-94
Estudo comparando Urofolitropina e Metrodin HP em 60 pacientes com infertilidade tubária. Protocolo: regulação com Triptorelina seguida de FSH.
Resultados mostraram maior número de oócitos e melhor qualidade embrionária no grupo Urofolitropina.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 8:
| --- | Urofolitropina | Metrodin HP | P |
| Número de pacientes | 30 | 30 | --- |
| Idade (anos) | 26 (5) | 25 (4) | NS |
| FSH (ampolas) | 25.6 (5.3) | 26.2 (6.2) | NS |
| Duração do estímulo (dias) | 11.5 (1.9) | 12.2 (1.5) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG (pmol/L) | 2131 | 1873 | NS |
| Oócitos coletados | 11.7 | 9.6 | 0.001 |
| Oócitos fertilizados (2 PN) | 8.8 | 7.7 | NS |
| Taxa de fertilização (%) | 75.6 | 72.9 | NS |
| Taxa de clivagem (%) | 86.5 | 87.8 | NS |
| Embriões de alta qualidade | 3.16 | 2.90 | 0.03 |
| Embriões transferidos | 3.2 (1.1) | 3.1 (1.3) | NS |
| Embriões congelados | 3.6 | 2.2 | 0.05 |
| Gravidez/ciclo (%) | 32.5 | 31.6 | NS |
| Gravidez acumulada/ciclo (%) | 27.2 | 25.4 | 0.03 |
Estudo 9 - Selman H.A., De Santo M., Sterzik K., Coccia E., El-Danasouri I. – Effect of highly purified urinary follicle-stimulating hormone on oocyte and embryo quality. Fertil Steril 2002,78:1061-1067
Estudo comparando Urofolitropina e FSH recombinante (Gonal-F) em 267 pacientes em FIV. Protocolo: regulação com Triptorelina seguida de FSH 225 UI/dia com ajustes.
Urofolitropina apresentou maior proporção de embriões de alta qualidade.
Tabela - Resultados de eficácia do estudo 9:
| --- | Urofolitropina | Gonal-F | P |
| Número de pacientes | 133 | 134 | --- |
| Idade (anos) | 32.0 (4) | 31.8 (6) | NS |
| Índice de massa corpórea | 21.2 (2.8) | 20.6 (3.0) | NS |
| FSH (ampolas) | 51.7 (15) | 60.5 (21) | NS |
| Duração do estímulo (dias) | 13.4 (1.5) | 13.7 (1.4) | NS |
| E2 no dia de administração de HCG (pmol/L) | 1892 (975) | 1699 (864) | NS |
| Recuperação de oócitos (número de pacientes) | 131 | 133 | NS |
| Oócitos coletados | 8.7 (3.4) | 8.9 (4.7) | NS |
| Oócitos fertilizados (2 PN) | 5.7 (1.7) | 5.9 (2.0) | NS |
| Taxa de clivagem (%) | 79.5 | 84.7 | NS |
| Embriões grau 1 (%) | 42.1 | 33.5 | 0.05 |
| Embriões grau 6 (%) | 5.1 | 8.5 | 0.05 |
| Transferência (número de pacientes) | 131 | 133 | NS |
| Embriões transferidos por paciente (média) | 2.9 | 2.9 | NS |
| Embriões congelados por paciente (média) | 3.6 | 2.2 | 0.05 |
| Gravidez/ciclo (%) | 46.5 | 36.8 | NS |
| Partos/transferência (%) | 39.7 | 30.8 | NS |
Urofolitropina apresentou maior proporção de embriões de alta qualidade, possivelmente devido a menor supressão de LH.
Características Farmacológicas
Como o Bravelle age?
Urofolitropina é um hormônio natural usado para tratar falhas hormonais em mulheres inférteis, estimulando o crescimento folicular e a ovulação. É produzido por células da glândula pituitária.
O princípio ativo é extraído da urina de mulheres após a menopausa, com teores de LH removidos.
O FSH estimula células associadas à produção de óvulos e prepara o endométrio para a implantação.
Como o Bravelle é absorvido e eliminado?
Após injeção, a biodisponibilidade do FSH é cerca de 70%. Níveis plasmáticos permanecem elevados por 72 horas.
Estudos mostram concentração máxima de 8,9 ± 2,5 mUI/mL em 7,7 ± 2,1 horas após dose de 150 UI, com AUC de 258,6 ± 47,9 mUI/mL x hora.
Meia-vida de eliminação: 30-40 horas. Não há dados sobre uso em pacientes com problemas renais ou hepáticos.