Ação da Substância - Belviq

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia do Cloridrato de Lorcasserina para emagrecer e manter o peso foram testadas em 3 estudos clínicos controlados por placebo, com dupla ocultação e randomizados, com duração de 52 a 104 semanas.

O estudo BLOOM foi um estudo de 2 anos que envolveu 3182 pacientes que eram obesos (IMC 30-45 kg/m²), ou que estavam com sobrepeso (IMC 27-29,9 kg/m²) e tinham pelo menos uma condição comórbida (hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular, intolerância à glicose, apneia do sono). No Ano 2, pacientes recebendo placebo continuaram com placebo, e pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foram novamente randomizados em uma proporção 2:1 para continuar com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada ou para mudar para placebo.

A idade média foi 44,1 (faixa 18-65); 83,5% eram mulheres. A maioria (66,9%) era Caucasiana, 18,8% eram Afro-americanos e 12,4% eram Hispânicos. O peso corporal médio na linha de base era 100,0 kg e IMC era 36,2 kg/m².

O estudo BLOSSOM foi um estudo de 1 ano que envolveu 4008 pacientes que eram obesos ou tinham sobrepeso com pelo menos uma condição comórbida. A idade média foi 43,8 (faixa 18-65); 79,8% eram mulheres. A maioria (67,0%) era Caucasiana, 19,6% eram Afro-americanos e 11,0% eram Hispânicos. O peso corporal médio na linha de base era 100,2 kg e IMC era 35,9 kg/m².

O estudo BLOOM-DM foi um estudo de 1 ano que envolveu 604 pacientes adultos com IMC maior ou igual a 27 kg/m² e diabetes tipo 2 não controlado adequadamente sendo tratados com metformina e/ou uma sulfonilureia. A idade média foi 53 (faixa 21-65); 54% eram mulheres. A maioria (61%) era Caucasiana, 21% Afro-americanos e 14% eram Hispânicos. O IMC médio era 36 kg/m² e HbA1C era 8,1%.

Perda de peso em pacientes sem diabetes

A perda de peso em 1 ano dos dois estudos de adultos não diabéticos é apresentada na Tabela 1. Os dados agrupados são refletivos dos resultados dos estudos individuais. Uma perda de peso significantemente maior foi alcançada com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada comparado ao placebo em cada ponto de tempo da semana 2 à semana 52. A perda de peso no Ano 1 ajustada para o placebo alcançada em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi 3,3 kg por análise ITT/LOCF. O curso de tempo da perda de peso com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e placebo até a semana 52 é mostrado na Figura 1.

Tabela 1: Perda de peso em 1 ano nos estudos BLOOM e BLOSSOM

SD=Desvio Padrão; SE=Erro Padrão; IC=Intervalo de Confiança.
População Intenção para Tratar usando o método da Última Observação Levada Adiante; Todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tiveram um peso corporal após a linha de base. Quarenta e quatro (44%) dos pacientes em Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 51% no placebo deixaram o estudo antes do ponto final de 52 semanas.
¹Médias dos quadrados mínimos ajustadas para o valor da linha de base, tratamento, estudo e tratamento por interação do estudo.
**p<0,001 comparado ao placebo. Erro tipo 1 foi controlado entre os três pontos finais.

Figura 1: Alteração de Peso Longitudinal (kg) na População que Completou o Estudo: Estudos 1 e 2

Manutenção do peso em pacientes sem diabetes

A segurança e eficácia de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada para a manutenção da perda de peso foram avaliadas no estudo BLOOM. O parâmetro de eficácia primária foi a proporção dos pacientes respondentes no Ano 1 (aqueles que alcançaram perda de peso maior ou igual a 5% durante o Ano 1) que mantiveram a perda de peso maior ou igual a 5% ao final do Ano 2. Pacientes respondentes que receberam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada por 1 ano e permaneceram com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foram comparados aos pacientes que receberam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada durante o Ano 1 e foram randomizados para o placebo no Ano 2.

A maioria dos pacientes respondentes que permaneceram com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (68%) manteve pelo menos uma redução de 5% da linha de base, quando comparado a 50% dos pacientes que pararam Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e receberam placebo durante o Ano 2 (ITT/LOCF para Ano 2; p < 0,0001).

Pacientes em todos os três grupos de pacientes do Ano 2 ganharam peso novamente no Ano 2, mas permaneceram abaixo do seu peso médio na linha de base no Ano 1, Figura 2.

Figura 2: Alterações de Peso Corporal durante o Estudo 1 na População que Completou o Estudo

Outros efeitos em pacientes sem diabetes

O uso de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi associado com melhoras nos parâmetros associados com risco cardiovascular, incluindo lipídios, glicose de jejum, insulina de jejum, resistência a insulina (HOMA-IR), circunferência da cintura, frequência cardíaca e pressão arterial, hs-CRP e fibrinogênio diminuíram significantemente em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada quando comparados a pacientes tratados com placebo. Alterações nos parâmetros cardiovasculares e metabólicos são resumidas na Tabela 2.

Em um subestudo de 154 pacientes, a análise DEXA no estudo BLOSSOM mostrou uma redução de 9,9% na massa gorda de uma linha de base de 45,0 kg em pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada 10mg comparado a uma redução de 4,6% de uma linha de base de 44,5 kg em pacientes tratados com placebo. A redução ajustada para o placebo na massa gorda alcançada com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi -5,3%. Reduções na massa magra corporal foram 1,9% e 0,3% dos valores da linha de base de 48,0 kg e 51,0 kg, respectivamente, para pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e placebo.

Tabela 2: Resumo das Alterações nos Parâmetros de Risco Cardiovascular no Ano 1 dos Estudos BLOOM e BLOSSOM

¹ Medido somente no estudo BLOOM.

Perda de peso em pacientes com diabetes tipo 2

A perda de peso entre pacientes com diabetes tipo 2 que foram tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi significantemente maior que aquela entre os pacientes tratados com placebo (Tabela 3). A perda de peso alcançou um platô entre 4 e 6 meses e então permaneceu estável até 12 meses.

Tabela 3: Perda de Peso no Ano 1 no Estudo BLOOM-DM (Diabetes Tipo 2)

SD=Desvio Padrão; SE=Erro Padrão; CI=Intervalo de Confiança.
População Intenção para Tratar usando o método da Última Observação Levada Adiante; Todos os pacientes que receberam medicação do estudo e tiveram um peso corporal pós-linha de base. Trinta e quatro porcento (34%) dos pacientes em Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e 38% no placebo saíram do estudo antes do ponto final de 52 semanas.
¹Médias dos mínimos quadrados ajustada para o valor da linha de base, estrato HbA1c na linha de base e estrato antes de medicação antihiperglicêmica.
**p<0,001 comparado ao placebo. Erro tipo 1 foi controlado entre os três pontos finais.

Outros efeitos em pacientes com diabetes tipo 2

Pacientes no estudo BLOOM-DM estavam tomando metformina e/ou sulfonilureia no início do estudo, e tinham um controle glicêmico inadequado. HbA1C, glicose plasmática de jejum e resistência à insulina (calculada como HOMAIR) diminuíram significantemente entre os pacientes tratados com Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada quando comparado a pacientes tratados com placebo (Tabela 4).

Tabela 4: Resumo das Alterações no Controle Glicêmico e Parâmetros de Risco Cardiovascular no Estudo BLOOM-DM de Pacientes com Diabetes tipo 2

Todos os pacientes que receberam medicação do estudo e tiveram um peso corporal pós linha de base; dados faltantes imputados como última observação levada adiante.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Acredita-se que o Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada diminua o consumo de alimento e promova a saciedade pela ativação seletiva dos receptores 5-HT2C dos neurônios anorexígenos pro-opiomelanocortina localizados no hipotálamo. O mecanismo de ação exato não é conhecido.

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada na dose diária recomendada interaga seletivamente com os receptores 5-HT2C quando comparado aos receptores 5-HT2A e 5-HT2B (ver Tabela 5), outros subtipos de receptor 5-HT, o transportador do receptor 5-HT, e centros de recaptação de 5-HT.

Tabela 5: Potência do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (EC50) e Afinidade de Ligação (Ki) aos Subtipos de Receptor Humano 5-HT_2A, 5-HT_2B, e 5-HT_2C

Propriedades Farmacodinâmicas

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito de doses múltiplas orais de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada 15 mg e 40 mg uma vez ao dia sobre o intervalo QTc foi avaliado em um estudo completo de QT randomizado, controlado por placebo e ativo (moxifloxacino 400 mg) de quatro braços de tratamento, paralelo, em 244 indivíduos sadios. Em um estudo com habilidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior de um intervalo de confiança de um lado de 95% para o maior placebo ajustado, QTc corrigido para a linha de base sobre o método de correção individual (QTcI) estava abaixo de 10 ms.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Biodisponibilidade

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é absorvido do trato gastrointestinal com pico de concentração plasmática ocorrendo 1,5 - 2 horas após a dose oral. A biodisponibilidade absoluta do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi determinada. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada tem uma meia-vida plasmática de ~11 horas; o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias, e a acumulação estimada é de aproximadamente 70%.

A administração concomitante com alimento não reduz a extensão da absorção do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada, mas o T_max foi atrasado aproximadamente 1 hora no estado alimentado.

Distribuição

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é moderadamente ligado (~70%) às proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformação

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é extensivamente metabolizado no fígado por múltiplos caminhos enzimáticos.

 Após administração oral do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada, o principal metabólito circulante é o sulfamato de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (M1), com uma C_max plasmática que excede a C_max do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada em 1 a 5 vezes. Ncarbamoil glucuronídeo de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (M5) é o principal metabólito na urina; M1 é um metabólito menor na urina, representando aproximadamente 3% da dose. Outros metabólitos menores excretados na urina foram identificados como conjugados glucuronídeos ou sulfatos dos metabólitos oxidativos. Os principais metabólitos não exercem atividade farmacológica nos receptores de serotonina.

Eliminação

O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é extensivamente metabolizado pelo fígado e os metabólitos são excretados na urina. Em um estudo de balanço de massa humano, 94,5% do material radiomarcado foi recuperado, com 92,3% e 2,2% recuperados da urina e fezes, respectivamente.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Renal:

A disposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi estudada em pacientes com vários graus de função renal. O clearance de creatinina (CLcr) foi calculado pela equação de Cockgroft Gault baseado no peso corporal ideal (IBW). A função renal insuficiente diminuiu o C_max do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada, mas não alterou a AUC.

A exposição do metabólito sulfamato de Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (M1) foi aumentada em pacientes com insuficiência renal em aproximadamente 1,7 vezes em insuficiência renal leve (CLcr = 50-80 ml/min), 2,3 vezes em insuficiência renal moderada (CLcr = 30-50 ml/min) e 10,5 vezes em insuficiência renal grave (CLcr = <30 ml/min) comparado aos indivíduos normais (CLcr >80 ml/min).

A exposição ao metabólito N-carbamoil-glucuronídeo (M5) foi aumentada em pacientes com insuficiência renal em aproximadamente 1,5 vezes em insuficiência renal leve (CLcr = 50-80 ml/min), 2,5 vezes em insuficiência renal moderada (CLcr = 30-50 ml/min) e 5,1 vezes em insuficiência renal grave (CLcr = <30 ml/min) comparado a indivíduos normais (CLcr >80 ml/min).

A meia-vida terminal de M1 é prolongada em 26%, 96%, e 508% em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, e grave, respectivamente. A meia-vida terminal de M5 é prolongada em 0%, 26%, e 22% em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, e grave, respectivamente. Os metabólitos M1 e M5 acumulam nos pacientes com função renal gravemente prejudicada.

Aproximadamente 18% do metabólito M5 presenteforam eliminados do corpo durante um procedimento padrão de hemodiálise de 4 horas. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada e M1 não foram eliminados por hemodiálise. O Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não é recomendada para pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <30 m/min) ou pacientes com doença renal em fase terminal.

Estimativa do Peso Corporal Ideal em (kg)

Mulher:

Homem:

Insuficiência Hepática:

A disposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática e indivíduos com função hepática normal. A C_max do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada foi 7,8% e 14,3% mais baixa, em indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh 5 6) e moderada (pontuação Child-Pugh 7-9), respectivamente, do que aquela observada em indivíduos com função hepática normal. A meia-vida do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada é prolongada em 59% (a 19 horas) em pacientes com insuficiência hepática moderada. A exposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (AUC) é aproximadamente 22% e 30% mais alta em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. Ajuste de dose não é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre o Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada não foi avaliado.

Gênero:

As propriedades farmacocinéticas do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada nos estudos clínicos de fase 1 em uma avaliação de farmacocinética populacional dos dados de fase 3 foram similares entre os gêneros.

Geriátrico:

Em um estudo clínico de 12 indivíduos idosos saudáveis (idade mediana de 67 anos) e 12 pacientes adultos correspondentes (idade mediana de 37 anos), a exposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada (AUC) foi equivalente nos dois grupos. Pacientes com idade superior a 65 anos não foram incluídos nos estudos clínicos de fase 3.

Raça:

Em uma avaliação de farmacocinética populacional dos dados de pesquisa clínica, a raça não afetou significantemente a exposição do Cloridrato de Lorcasserina Hemi-hidratada.