Ação da Substância - Alimta

Resultados de eficácia

Pemetrexede Dissódico no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno

A segurança e eficácia de Pemetrexede Dissódico, em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam quimioterapia prévia.

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448 pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou a sobrevida de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico em combinação à cisplatina com a sobrevida de pacientes recebendo cisplatina isolada. Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina foi administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75 mg/m², iniciandose aproximadamente 30 minutos após o término da administração de Pemetrexede Dissódico. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e vitamina B₁₂ a todos os pacientes.

A análise primária desse estudo foi realizada na população de todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido fólico e vitamina B₁₂, conforme é recomendado para o tratamento com Pemetrexede Dissódico. Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do estudo com Mesotelioma Pleural Maligno

^a Apenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão independente.
^b Escala de Performance Status de Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os pacientes tratados e randomizados, independentemente da suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a suplementação desde a admissão no estudo.

Tabela 2: Eficácia de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma Pleural Maligno

* Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes (N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11 versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um achado ao acaso. A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com Pemetrexede Dissódico mais cisplatina foi maior do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora da função pulmonar no grupo de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina comparado ao grupo controle.

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4 ciclos de tratamento com Pemetrexede Dissódico/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B₁₂ receberam em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e N=38 para os grupos de Pemetrexede Dissódico/cisplatina e cisplatina, respectivamente). Pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico no grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade de dose relativa de 93% da especificada no protocolo; pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de Pemetrexede Dissódico) receberam 94% da intensidade da dose planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam intensidade de dose de 96%.

Pemetrexede Dissódico em combinação com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico, em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios IIIb e IV), como quimioterapia inicial.

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que não receberam quimioterapia prévia com estadio IIIb/IV de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar a sobrevida global de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico em combinação com cisplatina (AC) versus gencitabina mais cisplatina (GC). Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m² após a administração de Pemetrexede Dissódico no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na dose de 1.250 mg/m² no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m² após administração de gencitabina, no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam ácido fólico, vitamina B₁₂ e dexametasona.

As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 3. As características demográficas e das doenças foram bem equilibradas.

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina

^a Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com tipo células escamosas.
^b O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.
^c Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS).
^d Não foi reportado ECOG PS para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para o braço de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais cisplatina.
^e O histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos pacientes randomizados (N=757 para o braço de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina e N=759 para o braço de gencitabina mais cisplatina).

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em ambos os grupos de estudo.

Os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico mais cisplatina receberam 94,8% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina e de 10,3 meses no grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco ajustado de 0,94.

Tabela 4: Eficácia de Pemetrexede Dissódico mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População ITT

^a Ajustado para sexo, estadio, base de diagnóstico e Performance Status.
^b Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC.

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com Pemetrexede Dissódico, agente isolado para segunda linha e estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na histologia também foram observadas.

Tabela 5: Sobrevida Global com Pemetrexede Dissódico mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos

^a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço Pemetrexede Dissódico mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC.
^b Não ajustado para múltiplas comparações.
^c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da doença e base para diagnóstico patológico (histopatológico/citopatológico).
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas.
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

Pemetrexede Dissódico no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com CPCNP estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Pacientes cuja doença não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber Pemetrexede Dissódico ou placebo imediatamente após a quimioterapia a base de platina. Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m² no Dia 1 em cada ciclo de 21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B₁₂ e dexametasona.

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de Pemetrexede Dissódico em relação ao placebo. A SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os braços do estudo.

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das Características dos Pacientes no estudo de CPCNP

^a O estadio à admissão não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=440 para o braço Pemetrexede Dissódico e N=222 para o braço placebo.
^b Inclui pacientes com adenocarcinoma, células grandes e outros diagnósticos de histologias.
^c O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.
^d Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=439 para o braço de Pemetrexede Dissódico e N=222 para o braço placebo.
^e O histórico de tabagismo não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=437 para o braço Pemetrexede Dissódico e N=221 para o braço placebo.

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de Pemetrexede Dissódico e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico receberam 95,7% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico.

Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥ 6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos do tratamento com Pemetrexede Dissódico.

Na população global do estudo, Pemetrexede Dissódico foi estatisticamente superior ao placebo em termos de sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6 meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP [mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%: 0,49-0,73), valor de p < 0,00001]. Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de acordo com a classificação histológica. Para a população de pacientes com CPCNP não escamosas Pemetrexede Dissódico foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47 (IC 95%: 0,37- 0,60)]. Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, Pemetrexede Dissódico não melhorou a SG em comparação com o placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC 95%: 0,77- 1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5 meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do tratamento para Pemetrexede Dissódico baseado na histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda linha.

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela 8.

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de Pemetrexede Dissódico vs. Placebo em CPCNP – População ITT

^a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina.
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (Pemetrexede Dissódico N=387, Placebo N=194).
^c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados: um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço Pemetrexede Dissódico do que no braço placebo do estudo.

Tabela 8: Tratamento de Manutenção – Eficácia em CPCNP por Subgrupos Histológicos^a

^a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Todos os resultados não ajustados para múltiplas comparações.
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (Pemetrexede Dissódico N=387, Placebo N=194).
^c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não ajustados. Um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço Pemetrexede Dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR > 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do que no braço Pemetrexede Dissódico do estudo.
^d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e outras histologias.
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.

Pemetrexede Dissódico como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico como agente isolado foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia prévia.

Estudo randomizado

Um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi conduzido para comparar a sobrevida global de Pemetrexede Dissódico versus docetaxel. Pemetrexede Dissódico foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m² e docetaxel foi administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75 mg/m². Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B₁₂. O estudo foi desenhado para demonstrar sobrevida global superior ou não inferioridade de Pemetrexede Dissódico em comparação ao docetaxel. As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 9.

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP

^a Não foi reportado o Performance Status para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=264 para o braço de Pemetrexede Dissódico e N=274 para o braço de docetaxel.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de Pemetrexede Dissódico e de 7,9 meses no braço de docetaxel, com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não mostrou superioridade da sobrevida global com Pemetrexede Dissódico.

Tabela 10: Eficácia de Pemetrexede Dissódico vs. docetaxel para CPCNP – População ITT