Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Como o Agatha funciona no organismo?
Resultados de Eficácia
Estudo 1: Estudo com Palbociclibe combinado com letrozol (PALOMA-1)
Avaliou Palbociclibe mais letrozol versus letrozol sozinho em mulheres após menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo sem tratamento prévio para doença avançada.
O estudo teve parte inicial (N=12) para segurança, seguida por parte randomizada (N=165) para eficácia.
Características iniciais foram equilibradas entre grupos.
Tabela 1. Características iniciais por tratamento (população com intenção de tratar)
Parâmetro | Palbociclibe + letrozol (N=84) | Letrozol |
Idade (anos) | ||
Mediana (min, máx) | 62,5 (41, 89) | 64,0 (38, 84) |
<65 [n (%)] | 47 (56,0) | 42 (51,9) |
≥65 [n (%)] | 37 (44,0) | 39 (48,1) |
| Estado geral ECOG [n (%)] | ||
0 | 46 (54,8) | 45 (55,6) |
1 | 38 (45,2) | 36 (44,4) |
| Local da doença* [n (%)] | ||
Visceral | 39 (46,4) | 40 (49,4) |
Só osso | 17 (20,2) | 14 (17,3) |
Outros | 28 (33,3) | 27 (33,3) |
| Tempo sem doença* [n (%)] | ||
>12 meses após tratamento | 37 (44,1) | 36 (44,4) |
≤12 meses após tratamento ou doença avançada nova | 47 (56,0) | 45 (55,6) |
Tratamento sistêmico prévio [n (%)] | ||
Não | 44 (52,4) | 37 (45,7) |
Sim | 40 (47,6) | 44 (54,3) |
Quimioterapia [n (%)] | 34 (40,5) | 37 (45,7) |
Antraciclina | 26 (31,0) | 25 (30,9) |
Taxano | 12 (14,3) | 14 (17,3) |
Outros | 34 (40,5) | 37 (45,7) |
Tratamento hormonal [n (%)] | 27 (32,1) | 28 (34,6) |
Tamoxifeno | 24 (28,6) | 24 (29,6) |
Inibidor de aromatase | 14 (16,7) | 12 (14,8) |
Anastrozol | 8 (9,5) | 11 (13,6) |
Exemestano | 4 (4,8) | 2 (2,5) |
Letrozol | 2 (2,4) | 1 (1,2) |
Outros | 2 (2,4) | 0 |
*Baseado na randomização.
Abreviações:
ECOG = estado geral.
Máx. = máximo.
Mín. = mínimo.
N/n = número de pacientes.
O objetivo principal foi sobrevida livre de progressão (PFS). Mediana de PFS foi 20,2 meses com Palbociclibe+letrozol vs 10,2 meses com letrozol sozinho. Risco de progressão 51% menor com combinação.
Figura 1. Gráfico de sobrevida livre de progressão
IC = intervalo de confiança.
LET = letrozol.
N = número de pacientes.
PAL = Palbociclibe.
PFS = sobrevida livre de progressão.
Estudo 2 – Estudo com Palbociclibe combinado com letrozol (PALOMA-2)5,6
Avaliou Palbociclibe+letrozol vs placebo+letrozol em mulheres com câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo sem tratamento prévio para doença avançada.
666 mulheres randomizadas 2:1. Estratificadas por local da doença, tempo sem doença e tratamentos prévios.
Características equilibradas entre grupos. Maioria com doença metastática, 49,2% com doença visceral.
Objetivo principal PFS. Mediana de PFS foi 24,8 meses com combinação vs 14,5 meses com placebo+letrozol. Risco de progressão 42% menor com combinação.
Tabela 2. Resultados de eficácia - Estudo PALOMA-2
| Análise interina | Análise final | Análise atualizada | ||||
| (Data: 05-12-2014) | (Data: 16-03-2015) | (Data: 23-10-2015) | ||||
| Palbociclibe + fulvestranto | Placebo + fulvestranto | Palbociclibe + fulvestranto | Placebo + fulvestranto | Palbociclibe + fulvestranto | Placebo + fulvestranto | |
| (N=347) | (N=174) | (N=347) | (N=174) | (N=347) | (N=174) | |
| Sobrevida livre de progressão | ||||||
| PFS mediana [meses, (IC 95%)] | 9,2 (7,5; NE) | 3,8 (3,5; 5,5) | 9,5 (9,2;11,0) | 4,6 (3,5;5,6) | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Razão de risco [(IC 95%), valor p] | 0,422 (0,318; 0,560), p<0,000001 | 0,461 (0,360; 0,591), p<0,0001 | 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 | |||
IC = intervalo de confiança.
PFS = sobrevida livre de progressão.
NE = não estimável.
Tabela 3: Resultados em doença visceral e não visceral
| Doença visceral | Doença não visceral | |||
| Palbociclibe + fulvestranto (N=206) | Placebo + fulvestranto (N=105) | Palbociclibe + fulvestranto (N=141) | Placebo + fulvestranto (N=69) | |
Taxa de resposta [%, (IC 95%)] | 35,0 (28,5, 41,9) | 13,3 (7,5, 21,4) | 13,5 (8,3, 20,2) | 14,5 (7,2, 25,0) |
Tempo até resposta, mediana [meses (variação)] | 3,8 (3,5, 16,7) | 5,4 (3,5, 16,7) | 3,7 (1,9, 13,7) | 3,6 (3,4, 3,7) |
N = número de pacientes.
IC = intervalo de confiança.
Benefício consistente em subgrupos. Mulheres pré/perimenopáusicas receberam gosserrelina e tiveram benefício similar.
Qualidade de vida global e funcionamento emocional foram melhores com Palbociclibe+fulvestranto. Tempo até piora da dor foi maior com combinação (8 meses vs 2,8 meses).
Referências
1-7: Referências bibliográficas de estudos clínicos.
Como funciona
Mecanismo de ação
Palbociclibe é inibidor seletivo das quinases CDK4 e CDK6. Bloqueia progressão celular de G1 para S, reduzindo proliferação. Eficaz especialmente em câncer de mama luminal ER-positivo.
Combinado com antiestrogênios, aumenta ativação da proteína Rb, reduz sinalização E2F e interrompe crescimento, levando a senescência celular.
Estudos em animais mostraram inibição de crescimento tumoral dose-dependente com combinação Palbociclibe/antagonista ER.
Farmacocinética
Absorção
Pico em 6-12 horas após dose oral. Biodisponibilidade 46%. Acumula 2,4 vezes com doses diárias.
Efeito de alimentos
Alimentos reduzem variabilidade de absorção. Tome com alimentos.
Efeito de antiácidos
Com alimentos, antiácidos não têm efeito clinicamente relevante. Em jejum, reduzem muito absorção.
Distribuição
Liga-se 85% a proteínas plasmáticas. Volume de distribuição 2.583 L.
Metabolismo
Metabolismo hepático extenso por CYP3A e SULT2A1.
Eliminação
Meia-vida 28,8 horas. Eliminado principalmente nas fezes (74,1%).
Grupos especiais
Idade, sexo e peso não afetam exposição. Não estudado em menores de 18 anos.
Problemas no fígado
Ajuste para problemas graves: dose 75 mg/dia esquema 3/1.
Problemas nos rins
Não ajuste para problemas leves, moderados ou graves. Dados insuficientes para hemodiálise.
Eletrocardiograma
Não prolonga QTc clinicamente em dose recomendada.
Segurança pré-clínica
Efeitos principais em sangue, órgãos reprodutores masculinos, ossos e dentes. Reversíveis, exceto ossos. Efeitos cardiovasculares em doses altas.
Genotoxicidade
Não mutagênico. Induz micronúcleos por mecanismo aneugênico em altas doses.
Fertilidade
Pode prejudicar fertilidade masculina. Homens devem considerar preservação de esperma.
Gravidez
Fetotóxico em animais. Não use na gravidez.