Para que serve o Agatha?
Palbociclibe é usado para tratar câncer de mama avançado ou que se espalhou para outras partes do corpo, com receptores hormonais positivos e HER2 negativo, combinado com tratamento hormonal:
- Com letrozol como primeiro tratamento hormonal em mulheres após a menopausa;
- Com fulvestranto em mulheres que já fizeram tratamento anterior.
Quem não deve tomar o Agatha?
Não use Palbociclibe se você tem alergia ao Palbociclibe ou a qualquer componente da fórmula.
Como tomar o Agatha?
O tratamento com Palbociclibe deve ser iniciado e acompanhado por um médico especialista em medicamentos contra câncer.
A dose recomendada é uma cápsula de 125 mg por dia, por via oral, durante 21 dias seguidos, seguidos por sete dias sem tomar (esquema 3/1), completando um ciclo de 28 dias.
Quando usado com Palbociclibe, a dose de letrozol é de 2,5 mg por dia, continuamente durante os 28 dias. Consulte as informações completas sobre letrozol.
Quando usado com Palbociclibe, a dose de fulvestranto é de 500 mg, aplicada por injeção muscular, nos dias 1, 15, 29 e depois mensalmente. Consulte as informações completas sobre fulvestranto.
Tome Palbociclibe junto com alimentos. Tente tomar sempre no mesmo horário todos os dias. Continue o tratamento enquanto houver benefício clínico. Não tome com toranja ou suco de toranja.
Se vomitar ou esquecer uma dose, não tome uma dose extra. Tome a próxima dose no horário habitual. Engula as cápsulas inteiras (não mastigue, esmague ou abra). Não tome a cápsula se estiver quebrada, rachada ou danificada.
Antes e durante o tratamento com Palbociclibe e fulvestranto, mulheres na pré ou perimenopausa devem receber medicamentos agonistas de LHRH, conforme orientação médica.
Ajustes de dose
A dose pode ser ajustada conforme segurança e tolerância individuais.
O controle de alguns efeitos colaterais pode exigir pausas temporárias e/ou redução de dose, ou interrupção definitiva, conforme tabelas de redução de dose.
Tabela 7. Ajustes recomendados de dose para efeitos adversos
Nível de dose | Dose |
Dose recomendada | 125 mg/dia |
Primeira redução | 100 mg/dia |
Segunda redução | 75 mg/diaa |
aSe precisar reduzir abaixo de 75 mg/dia, pare o tratamento.
Tabela 8. Ajuste e controle de dose - toxicidades no sangue
Grau CTCAE | Ajustes de dose |
Grau 1 ou 2 | Não precisa ajustar |
Grau 3a | Dia 1 do ciclo |
Pare Palbociclibe até voltar para Grau ≤2 e refaça exame em uma semana. Quando normalizar, reinicie com mesma dose | |
Dia 15 dos dois primeiros ciclos | |
Se Grau 3 no Dia 15, continue Palbociclibe para terminar ciclo e refaça exame no Dia 22; Se Grau 4 no Dia 22, siga regras para Grau 4; Considere reduzir dose se recuperação demorar (>1 semana) ou neutropenia Grau 3 voltar no Dia 1 | |
NCb de Grau 3 (<1.000 a 500/mm³) + febre ≥38,5ºC e/ou infecção | A qualquer momento |
Pare Palbociclibe até voltar para Grau ≤2; Retome com dose menor | |
Grau 4a | A qualquer momento |
Pare Palbociclibe até voltar para Grau ≤2; Retome com dose menor |
aTabela aplica-se a todos efeitos sanguíneos, exceto linfopenia (a menos que com infecções).
b ANC: Grau 1: ANC < LLN - 1500/mm3; Grau 2: ANC 1000 - <1500/mm3; Grau 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grau 4: ANC <500/mm3.
Graus conforme CTCAE 4.0.
ANC = contagem de neutrófilos.
CTCAE = critério para eventos adversos.
LLN = limite inferior normal.
Faça exame de sangue antes de começar e no início de cada ciclo, no dia 15 dos dois primeiros ciclos e conforme orientação médica.
Para pacientes com neutropenia máxima Grau 1 ou 2 nos primeiros 6 ciclos, faça exames a cada 3 meses nos ciclos seguintes.
Tabela 9. Ajuste e controle de dose - toxicidades não sanguíneas
Grau CTCAE | Ajustes de dose |
Grau 1 ou 2 | Não precisa ajustar |
Efeito não sanguíneo Grau ≥3 (se persistir após tratamento) | Pare até sintomas melhorarem para: Grau ≤1; Grau ≤2 (se não for risco); Retome com dose menor |
Graus conforme CTCAE 4.0.
Idade, sexo ou peso não exigem ajuste de dose.
Grupos especiais
Idosos
Não precisa ajustar dose em pacientes ≥65 anos.
Crianças e adolescentes
Segurança e eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Problemas no fígado
Não ajuste dose para problemas leves ou moderados. Para problemas graves, a dose é 75 mg/dia no esquema 3/1.
Problemas nos rins
Não ajuste dose para problemas leves, moderados ou graves. Dados insuficientes para pacientes em hemodiálise.
Dose esquecida
Se vomitar ou esquecer uma dose, não tome dose extra. Tome a próxima no horário normal.
Este remédio não deve ser partido, aberto ou mastigado.
O que devo saber antes de tomar o Agatha?
Baixa contagem de neutrófilos
Estudos mostraram redução nos neutrófilos em pacientes usando Palbociclibe. Em pacientes usando com letrozol ou fulvestranto, redução Grau 3 e 4 ocorreu em 56,1% e 10,6% respectivamente.
O tempo médio para primeiro episódio foi 15 dias e duração média Grau ≥3 foi 7 dias.
Faça exame de sangue antes de começar, no início de cada ciclo, dia 15 dos dois primeiros ciclos e conforme orientação.
Para pacientes com neutropenia máxima Grau 1 ou 2 nos primeiros 6 ciclos, faça exames a cada 3 meses.
Para neutropenia Grau 3 ou 4, recomenda-se pausa ou redução de dose.
Infecções
Como Palbociclibe pode reduzir células de defesa, pode aumentar risco de infecções.
Infecções ocorreram mais em pacientes usando Palbociclibe (54,7%) contra 36,9% sem. Infecções Grau 3 e 4 ocorreram em 4,4% e 0,7% com Palbociclibe contra 2,5% e 0% sem.
Monitore sinais de infecção e trate conforme necessário.
Avise seu médico imediatamente se tiver febre.
Suspensão ovariana em mulheres na pré/perimenopausa
Suspensão ovariana ou bloqueio com agonista LHRH é obrigatório quando mulheres pré/perimenopáusicas usam Palbociclibe com inibidor de aromatase. Palbociclibe com fulvestranto em pré/perimenopausa só foi estudado com agonista LHRH.
Fertilidade, gravidez e amamentação
Fertilidade
Não há dados clínicos sobre fertilidade em mulheres. Em estudos animais, fertilidade masculina pode ser afetada. Homens devem considerar congelar esperma antes do tratamento.
Mulheres em idade fértil/gravidez
Não há estudos adequados em grávidas. Baseado em animais e mecanismo, Palbociclibe pode causar danos ao feto. Não é recomendado na gravidez ou mulheres férteis sem anticoncepcional.
Faça teste de gravidez antes de começar.
Mulheres férteis ou seus parceiros devem usar métodos contraceptivos durante tratamento e por pelo menos 21 dias (mulheres) ou 97 dias (homens) após parar.
Palbociclibe é classe D de risco na gravidez. Não use sem orientação médica. Avise seu médico imediatamente se suspeitar de gravidez.
Amamentação
Não se sabe se passa para leite materno. Não amamente durante tratamento e por 3 semanas após última dose.
Dirigir e operar máquinas
Não foram feitos estudos. Se sentir cansaço, tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas.
Atenção: contém lactose. Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem usar.
Quais os efeitos colaterais do Agatha?
O perfil de segurança global vem de 872 pacientes que usaram Palbociclibe com terapia hormonal em estudos.
Tabela 10. Efeitos colaterais reportados nos 3 estudos (N=872)
Sistema do corpo | Frequência | Efeitoa | Todos os Graus n (%) | Grau 3 n(%) | Grau 4 n(%) |
Infecções | Muito comum | Infecções | 477 (54,7) | 39 (4,5) | 6 (0,7) |
Problemas sanguíneos | Muito comum | Neutropeniac | 703 (80,6) | 482 (55,3) | 88 (10,1) |
| Leucopeniad | 394 (45,2) | 228 (26,1) | 5 (0,6) | ||
| Anemiae | 241 (27,6) | 38 (4,4) | 2 (0,2) | ||
| Trombocitopeniaf | 166 (19,0) | 14 (1,6) | 3 (0,3) | ||
| Comum | Neutropenia febril | 14 (1,6) | 10 (1,1) | 1 (0,1) | |
Problemas metabólicos | Muito comum | Diminuição do apetite | 138 (15,8) | 7(0,8) | 0 (0,0) |
Problemas nervosos | Comum | Alteração do paladar | 74 (8,5) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Problemas oculares | Comum
| Visão embaçada | 38 (4,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Lacrimejamento aumentado | 50 (5,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | ||
| Olhos secos | 31 (3,6) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | ||
Problemas respiratórios | Comum | Sangramento nasal | 73 (8,4) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Pneumonite*i | 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) | ||
Problemas digestivos | Muito comum | Feridas na bocag | 252 (28,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| Náusea | 298 (34,2) | 3 (0,3) | 0 (0,0) | ||
| Diarreia | 214 (24,5) | 9 (1,0) | 0 (0,0) | ||
| Vômitos | 149 (17,1) | 4 (0,5) | 0 (0,0) | ||
Problemas de pele | Muito comum | Erupção cutâneah | 144 (16,5) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| Queda de cabelo | 226 (25,9) | N/A | N/A | ||
| Comum | Pele seca | 82 (9,4) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
Efeitos gerais | Muito comum | Cansaço | 342 (39,2) | 20 (2,3) | 2 (0,2) |
| Fraqueza | 112 (12,8) | 12 (1,4) | 0 (0,0) | ||
| Febre | 108 (12,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) | ||
Exames alterados | Comum | ALT aumentada | 70 (8,0) | 15 (1,7) | 1 (0,1) |
| AST aumentada | 75 (8,6) | 22 (2,5) | 0 (0,0) |
Frequências: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 a <1/10).
*Efeitos identificados após comercialização.
a.Termos preferenciais listados.
b. Infecções incluem todos termos de infecções.
c. Neutropenia inclui: neutropenia, diminuição de neutrófilos.
d. Leucopenia inclui: leucopenia, diminuição de glóbulos brancos
e. Anemia inclui: anemia, diminuição de hemoglobina, diminuição de hematócrito.
f. Trombocitopenia inclui: trombocitopenia, diminuição de plaquetas.
g. Feridas na boca inclui: aftas, queilite, glossite, dor bucal, estomatite.
h. Erupção cutânea inclui: rash, erupção cutânea, dermatite.
i. Pneumonite inclui termos reportados de doença pulmonar.
ALT=alanina aminotransferase.
AST=aspartato aminotransferase.
N/n = número de pacientes.
N/A=não aplicável.
Os efeitos colaterais mais comuns (≥20%) foram neutropenia, infecções, leucopenia, cansaço, náusea, feridas na boca, anemia, queda de cabelo e diarreia.
Redução de dose por efeito colateral ocorreu em 34,4% dos pacientes.
Interrupção definitiva por efeito colateral ocorreu em 4,1% dos pacientes.
Os efeitos colaterais mais graves com Palbociclibe mais letrozol foram infecções (4,6%) e neutropenia febril (2,1%).
Com Palbociclibe mais fulvestranto, foram infecções (4,1%), febre (1,4%), neutropenia (1,2%) e neutropenia febril (0,9%).
Neutropenia de qualquer grau ocorreu em 703 (80,6%) pacientes com Palbociclibe.
Neutropenia febril ocorreu em cerca de 2% dos pacientes.
A Tabela 11 apresenta alterações nos exames laboratoriais observadas nos 3 estudos.
Tabela 11: Alterações laboratoriais observadas (N=872)
| Palbociclibe mais Letrozol ou Fulvestranto | Braços de comparação* | |||||
| Alterações laboratoriais | Todos os graus % | Grau 3 % | Grau 4 % | Todos os graus % | Grau 3 % | Grau 4 % |
| Diminuição de leucócitos | 97,2 | 39,6 | 0,9 | 25,5 | 0,2 | 0,2 |
| Diminuição de neutrófilos | 95,5 | 55,9 | 10,4 | 17,2 | 1,1 | 0,6 |
| Anemia | 78,6 | 4,8 | N/A | 40,5 | 2,2 | N/A |
| Diminuição de plaquetas | 62,6 | 1,6 | 0,6 | 12,7 | 0,2 | 0,0 |
| AST aumentado | 48,4 | 3,3 | 0,0 | 40,8 | 1,9 | 0,0 |
| ALT aumentado | 40,8 | 2,2 | 0,1 | 31,1 | 0,2 | 0,0 |
*Letrozol ou fulvestranto.
AST: aspartato aminotransferase.
ALT: alanina aminotransferase.
N: número de pacientes.
N/A: não aplicável.
Observação: Resultados laboratoriais classificados por gravidade. Podem não ter sido reportados como eventos adversos.
Atenção: Este é um medicamento novo. Podem ocorrer efeitos adversos imprevisíveis. Notifique eventos adversos pelo Sistema VIGIMED (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed) ou para a Vigilância Sanitária.
O Agatha pode ser tomado com outros remédios?
Palbociclibe é processado principalmente pela CYP3A e enzima SULT2A1. In vivo, Palbociclibe inibe a CYP3A.
Remédios que podem aumentar os níveis de Palbociclibe
Efeito de inibidores da CYP3A
Estudos mostram que itraconazol aumentou a exposição ao Palbociclibe em 87%. Evite usar com potentes inibidores da CYP3A como: claritromicina, eritromicina, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, voriconazol e toranja ou suco.
Remédios que podem reduzir os níveis de Palbociclibe
Efeito de indutores da CYP3A
Rifampicina reduziu a exposição ao Palbociclibe em 85%. Modafinila reduziu em 32%. Evite potentes indutores como: carbamazepina, fenitoína, rifampicina e erva de São João.
Pode usar indutores moderados (ex: modafinila) se inevitável. Não precisa ajustar dose.
Efeito de remédios que reduzem acidez estomacal
Com alimentos, rabeprazol reduziu pouco a exposição. Não há efeito clinicamente relevante de antiácidos, bloqueadores H2 ou inibidores de bomba de prótons com alimentos.
Em jejum, rabeprazol reduziu muito a exposição.
Efeitos de Palbociclibe sobre outros remédios
Palbociclibe é fraco inibitor da CYP3A. Pode aumentar níveis de outros remédios como: alfentanila, ciclosporina, everolimo, fentanila, sirolimo e tacrolimo. Pode ser necessário reduzir dose.
In vitro, Palbociclibe não inibiu outras enzimas importantes.
Letrozol
Não houve interação entre Palbociclibe e letrozol.
Gosserrelina
Não houve interação clinicamente relevante com gosserrelina.
Tamoxifeno
Exposição ao Palbociclibe foi comparável com e sem tamoxifeno.
Estudos com transportadores
Palbociclibe tem baixo potencial de inibir transportadores. Pode inibir transportadores intestinais P-gp e BCRP. Portanto, pode aumentar efeitos e reações de remédios como digoxina, dabigatrana, colchicina, pravastatina, rosuvastatina, sulfasalazina e metformina.
Posso tomar o Agatha com alimentos?
Tome Palbociclibe com alimentos.
Como o Agatha funciona no organismo?
Resultados de Eficácia
Estudo 1: Estudo com Palbociclibe combinado com letrozol (PALOMA-1)
Avaliou Palbociclibe mais letrozol versus letrozol sozinho em mulheres após menopausa com câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo sem tratamento prévio para doença avançada.
O estudo teve parte inicial (N=12) para segurança, seguida por parte randomizada (N=165) para eficácia.
Características iniciais foram equilibradas entre grupos.
Tabela 1. Características iniciais por tratamento (população com intenção de tratar)
Parâmetro | Palbociclibe + letrozol (N=84) | Letrozol |
Idade (anos) | ||
Mediana (min, máx) | 62,5 (41, 89) | 64,0 (38, 84) |
<65 [n (%)] | 47 (56,0) | 42 (51,9) |
≥65 [n (%)] | 37 (44,0) | 39 (48,1) |
| Estado geral ECOG [n (%)] | ||
0 | 46 (54,8) | 45 (55,6) |
1 | 38 (45,2) | 36 (44,4) |
| Local da doença* [n (%)] | ||
Visceral | 39 (46,4) | 40 (49,4) |
Só osso | 17 (20,2) | 14 (17,3) |
Outros | 28 (33,3) | 27 (33,3) |
| Tempo sem doença* [n (%)] | ||
>12 meses após tratamento | 37 (44,1) | 36 (44,4) |
≤12 meses após tratamento ou doença avançada nova | 47 (56,0) | 45 (55,6) |
Tratamento sistêmico prévio [n (%)] | ||
Não | 44 (52,4) | 37 (45,7) |
Sim | 40 (47,6) | 44 (54,3) |
Quimioterapia [n (%)] | 34 (40,5) | 37 (45,7) |
Antraciclina | 26 (31,0) | 25 (30,9) |
Taxano | 12 (14,3) | 14 (17,3) |
Outros | 34 (40,5) | 37 (45,7) |
Tratamento hormonal [n (%)] | 27 (32,1) | 28 (34,6) |
Tamoxifeno | 24 (28,6) | 24 (29,6) |
Inibidor de aromatase | 14 (16,7) | 12 (14,8) |
Anastrozol | 8 (9,5) | 11 (13,6) |
Exemestano | 4 (4,8) | 2 (2,5) |
Letrozol | 2 (2,4) | 1 (1,2) |
Outros | 2 (2,4) | 0 |
*Baseado na randomização.
Abreviações:
ECOG = estado geral.
Máx. = máximo.
Mín. = mínimo.
N/n = número de pacientes.
O objetivo principal foi sobrevida livre de progressão (PFS). Mediana de PFS foi 20,2 meses com Palbociclibe+letrozol vs 10,2 meses com letrozol sozinho. Risco de progressão 51% menor com combinação.
Figura 1. Gráfico de sobrevida livre de progressão
IC = intervalo de confiança.
LET = letrozol.
N = número de pacientes.
PAL = Palbociclibe.
PFS = sobrevida livre de progressão.
Estudo 2 – Estudo com Palbociclibe combinado com letrozol (PALOMA-2)5,6
Avaliou Palbociclibe+letrozol vs placebo+letrozol em mulheres com câncer de mama avançado ER-positivo, HER2-negativo sem tratamento prévio para doença avançada.
666 mulheres randomizadas 2:1. Estratificadas por local da doença, tempo sem doença e tratamentos prévios.
Características equilibradas entre grupos. Maioria com doença metastática, 49,2% com doença visceral.
Objetivo principal PFS. Mediana de PFS foi 24,8 meses com combinação vs 14,5 meses com placebo+letrozol. Risco de progressão 42% menor com combinação.
Tabela 2. Resultados de eficácia - Estudo PALOMA-2
| Análise interina | Análise final | Análise atualizada | ||||
| (Data: 05-12-2014) | (Data: 16-03-2015) | (Data: 23-10-2015) | ||||
| Palbociclibe + fulvestranto | Placebo + fulvestranto | Palbociclibe + fulvestranto | Placebo + fulvestranto | Palbociclibe + fulvestranto | Placebo + fulvestranto | |
| (N=347) | (N=174) | (N=347) | (N=174) | (N=347) | (N=174) | |
| Sobrevida livre de progressão | ||||||
| PFS mediana [meses, (IC 95%)] | 9,2 (7,5; NE) | 3,8 (3,5; 5,5) | 9,5 (9,2;11,0) | 4,6 (3,5;5,6) | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Razão de risco [(IC 95%), valor p] | 0,422 (0,318; 0,560), p<0,000001 | 0,461 (0,360; 0,591), p<0,0001 | 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 | |||
IC = intervalo de confiança.
PFS = sobrevida livre de progressão.
NE = não estimável.
Tabela 3: Resultados em doença visceral e não visceral
| Doença visceral | Doença não visceral | |||
| Palbociclibe + fulvestranto (N=206) | Placebo + fulvestranto (N=105) | Palbociclibe + fulvestranto (N=141) | Placebo + fulvestranto (N=69) | |
Taxa de resposta [%, (IC 95%)] | 35,0 (28,5, 41,9) | 13,3 (7,5, 21,4) | 13,5 (8,3, 20,2) | 14,5 (7,2, 25,0) |
Tempo até resposta, mediana [meses (variação)] | 3,8 (3,5, 16,7) | 5,4 (3,5, 16,7) | 3,7 (1,9, 13,7) | 3,6 (3,4, 3,7) |
N = número de pacientes.
IC = intervalo de confiança.
Benefício consistente em subgrupos. Mulheres pré/perimenopáusicas receberam gosserrelina e tiveram benefício similar.
Qualidade de vida global e funcionamento emocional foram melhores com Palbociclibe+fulvestranto. Tempo até piora da dor foi maior com combinação (8 meses vs 2,8 meses).
Referências
1-7: Referências bibliográficas de estudos clínicos.
Como funciona
Mecanismo de ação
Palbociclibe é inibidor seletivo das quinases CDK4 e CDK6. Bloqueia progressão celular de G1 para S, reduzindo proliferação. Eficaz especialmente em câncer de mama luminal ER-positivo.
Combinado com antiestrogênios, aumenta ativação da proteína Rb, reduz sinalização E2F e interrompe crescimento, levando a senescência celular.
Estudos em animais mostraram inibição de crescimento tumoral dose-dependente com combinação Palbociclibe/antagonista ER.
Farmacocinética
Absorção
Pico em 6-12 horas após dose oral. Biodisponibilidade 46%. Acumula 2,4 vezes com doses diárias.
Efeito de alimentos
Alimentos reduzem variabilidade de absorção. Tome com alimentos.
Efeito de antiácidos
Com alimentos, antiácidos não têm efeito clinicamente relevante. Em jejum, reduzem muito absorção.
Distribuição
Liga-se 85% a proteínas plasmáticas. Volume de distribuição 2.583 L.
Metabolismo
Metabolismo hepático extenso por CYP3A e SULT2A1.
Eliminação
Meia-vida 28,8 horas. Eliminado principalmente nas fezes (74,1%).
Grupos especiais
Idade, sexo e peso não afetam exposição. Não estudado em menores de 18 anos.
Problemas no fígado
Ajuste para problemas graves: dose 75 mg/dia esquema 3/1.
Problemas nos rins
Não ajuste para problemas leves, moderados ou graves. Dados insuficientes para hemodiálise.
Eletrocardiograma
Não prolonga QTc clinicamente em dose recomendada.
Segurança pré-clínica
Efeitos principais em sangue, órgãos reprodutores masculinos, ossos e dentes. Reversíveis, exceto ossos. Efeitos cardiovasculares em doses altas.
Genotoxicidade
Não mutagênico. Induz micronúcleos por mecanismo aneugênico em altas doses.
Fertilidade
Pode prejudicar fertilidade masculina. Homens devem considerar preservação de esperma.
Gravidez
Fetotóxico em animais. Não use na gravidez.