Ação da Substância - Winrevair

Resultados de Eficácia

Hipertensão arterial pulmonar em indivíduos adultos

A eficácia de Sotatercepte foi avaliada em pacientes adultos com HAP no estudo STELLAR. O STELLAR foi um estudo clínico global, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de grupos paralelos, no qual 323 pacientes com HAP (Grupo 1 CF II ou III da OMS) foram randomizados 1:1 para receber Sotatercepte (dose alvo de 0,7 mg/kg) (n=163) ou placebo (n=160) administrado por via subcutânea uma vez a cada 3 semanas.

As características demográficas e clínicas iniciais foram geralmente comparáveis entre os grupos Sotatercepte e placebo. Os participantes deste estudo eram adultos com idade mediana de 48,0 anos (intervalo: de 18 a 82 anos); peso médio 68 kg (intervalo: de 38,0 a 141,3 kg); 89,2% dos participantes eram brancos e 79,3% não eram hispânicos ou latinos; e 79,3% eram do sexo feminino. As etiologias mais comuns de HAP foram HAP idiopática (58,5%), HAP hereditária (18,3%) e HAP associada a doenças do tecido conjuntivo (DTC) (14,9%). O tempo médio entre o diagnóstico de HAP e a seleção foi de 8,76 anos. A maioria dos participantes estava recebendo terapia de base tripla (61,3%) ou dupla (34,7%) para HAP, e mais de um terço (39,9%) estava recebendo infusões de prostaciclina. Todos os pacientes estavam recebendo terapia de base estável para HAP há pelo menos 90 dias e continuaram assim durante todo o estudo. As proporções de participantes em CF II da OMS (48,6%) e em CF III da OMS (51,4%) foram semelhantes em ambos os grupos.

O estudo STELLAR excluiu pacientes com diagnóstico de hipertensão pulmonar (HP) dos Grupos 2, 3, 4 ou 5 da OMS; HAP associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), HAP associada à hipertensão portal, HAP associada à esquistossomose e doença veno-oclusiva pulmonar. Outros critérios de exclusão incluíram, mas não se limitaram a: nível de hemoglobina acima do limite superior de normalidade específico por gênero na triagem, conforme teste laboratorial local; contagem basal de plaquetas <50.000/mm³ (<50,0 × 10⁹/L) na triagem; hipertensão sistêmica não controlada, evidenciada por pressão arterial (PA) sistólica sentada >160 mmHg ou PA diastólica sentada >100 mmHg durante a visita após um período de repouso; PA sistólica basal <90 mmHg na triagem.

O desfecho primário de eficácia foi a mudança em relação ao valor basal na Semana 24 na distância no teste de caminhada de 6 minutos (TC6M). No grupo de tratamento Sotatercepte, a mediana da mudança ajustada por placebo no TC6M em relação ao valor basal na Semana 24, foi de 40,8 metros (IC 95%: 27,5; 54,1; p < 0,001). A mediana das mudanças ajustadas por placebo no TC6M na Semana 24, também foi avaliada em subgrupos (veja Figura 1).

Figura 1: Mudança na distância do teste de caminhada de 6 minutos (metros) basal na Semana 24 em subgrupos

A mudança em relação à linha de base no TC6M na Semana 24 para os indivíduos que morreram recebeu um valor de -2000 metros para receber a pior classificação. A mudança em relação à linha de base no TC6M na Semana 24 para indivíduos que faltaram dados devido a um evento de piora clínica não fatal foi imputada a -1000 metros para receber a próxima pior classificação.

A melhora clínica foi um desfecho pré-definido medido pela proporção de pacientes que atingiram todos os três seguintes critérios na Semana 24 em relação ao valor basal: melhora no TC6M (aumento ≥ 30 m), melhora no peptídeo natriurético pró-tipo B N-terminal (NT-proBNP) (diminuição no NT-proBNP ≥ 30% ou manutenção/obtenção do nível de NT-proBNP < 300 ng/L) e melhora da CF OMS ou manutenção da CF II da OMS. A progressão da doença foi medida pelo tempo até o óbito ou primeira ocorrência de um evento de piora clínica. Os eventos de piora clínica incluíram inclusão na lista para transplante pulmonar e/ou cardíaco, necessidade de iniciar terapia de resgate com uma terapia de HAP de base aprovada ou a necessidade de aumentar a dose de prostaciclina infusional em ≥ 10%, necessidade de septostomia atrial, hospitalização por piora da HAP (≥ 24 horas), ou deterioração da HAP (piora da CF da OMS e redução da distância do TC6M ≥ 15%, com ambos os eventos ocorrendo ao mesmo tempo ou em momentos diferentes). Os eventos de piora clínica e óbito foram registrados até que o último paciente completasse a visita da Semana 24 (dados até a linha de corte dos dados; duração mediana da exposição de 33,6 semanas).

Os pacientes tratados com Sotatercepte apresentaram melhora clínica estatisticamente significativa, melhora na CF da OMS e atraso na progressão da doença, incluindo redução do risco de morte e hospitalização em comparação aos pacientes tratados com placebo (veja Tabela 1, Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 1: Resultados secundários de eficácia do estudo STELLAR

Desfecho	Placebo (N=160)	Sotatercepte (N=163)	IC 95%	Valor de p
Proporção de pacientes que obtiveram melhora multicomponente* (MMC) a partir da linha de base na Semana 24, n (%)	16 (10,1)	63 (38,9)^†	N/A	< ,001^‡
Alteração da RVP basal na Semana 24 (ASE) (dinas*seg/cm^5)	N/A	-234,6 (27,5)^§	(-288,4; -180,8)	< ,001^¶
Alteração dos níveis basais de NT-proBNP na Semana 24 (ASE) (pg/mL)	N/A	-441,6 (67,3)^#	(-573,5; -309,6)	< ,001^¶
Proporção de pacientes que melhoram a CF desde o início na Semana 24, n (%)	22 (13,8)	48 (29,4)^†	N/A	< ,001^‡
Tempo até o óbito ou a primeira ocorrência de um evento de piora clínicaÞ, n (%)	42 (26,3)	9 (5,5)	0,163 (0,076; 0,347)^ß	< ,001^à
Proporção de pacientes que mantiveram ou alcançaram um escoreè de baixo risco na Semana 24 versus linha de base, n (%)	29 (18,2)	64 (39,5)	N/A	< ,001^‡
Mudança da linha de base na pontuação do domínio de impactos físicos da HAP SYMPACT^®ð na Semana 24 (ASE)	N/A	-0,26 (0,115)^ø	-(0,490; -0,040)	< ,010^¶
Mudança da linha de base no escore do domínio de sintomas cardiopulmonares da HAP SYMPACT^®ð na Semana 24 (ASE)	N/A	-0,13 (0,062)^ø	(-0,256; -0,014)	0,028^¶
Mudança em relação à linha de base no escore do domínio de impactos cognitivos/emocionais da HAP SYMPACT^®ð na Semana 24 (ASE)	N/A	-0,16 (0,123)^ø	(-0,399; 0,084)	0,156^¶

ASE = erro padrão assintótico.
Nota: Sempre que foram utilizados fatores de randomização estratificados, os fatores de randomização estratificados foram CF da OMS de base (Classe II ou III) e terapia de base para HAP (terapia mono/dupla ou tripla).
*Um paciente satisfaz o MMC se todos os sintomas seguintes ocorrerem na Semana 24 em relação ao valor basal: melhora no TC6M (aumento ≥ 30 m), melhora no NT-proBNP (redução ≥ 30% ou manutenção/obtenção de NT-proBNP < 300 pg/mL) e melhora da CF da OMS ou manutenção da CF II da OMS.
^† Um resultado ausente na Semana 24, não devido à COVID-19, foi considerado um não respondedor. Os indivíduos que faltaram às avaliações devido à COVID-19 foram retirados do denominador.
^‡ A comparação com placebo utiliza o método Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado por fatores de randomização.
^§ Estimativa de mudança de localização de Hodges-Lehmann em relação ao placebo (mediana de todas as diferenças pareadas). A mudança em relação ao valor inicial da RVP na Semana 24 para indivíduos que faleceram foi atribuída como 20.000 para receber a pior classificação. A mudança em relação ao valor inicial da RVP na Semana 24 para indivíduos que tinham dados faltantes devido a um evento de agravamento clínico não fatal foi imputada como 15.000 para receber a próxima pior classificação.
^¶ O valor p de Wilcoxon refere-se ao valor p do teste de Wilcoxon estratificado por classificação alinhados com fatores de randomização como estratos.
^# Estimativa de mudança de localização de Hodges-Lehmann em relação ao placebo (mediana de todas as diferenças pareadas). A mudança da linha de base no NT-proBNP na Semana 24 para indivíduos que morreram foi atribuída como 200.000 para receber a pior classificação. A mudança em relação à linha de base no NT-proBNP na Semana 24 para indivíduos que tinham dados faltantes devido a um evento de agravamento clínico não fatal foi imputada como 150.000 para receber a próxima pior classificação.
^Þ Tempo até o óbito ou a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos de piora clínica: a)piora relacionada à inclusão em lista para transplante de pulmão e/ou coração, b) necessidade de iniciar terapia de resgate com uma terapia HAP de base aprovada ou a necessidade de aumentar a dose de prostaciclina em 10% ou mais, c) necessidade de septostomia atrial, d) hospitalização por agravamento da HAP (≥ 24 horas), e) deterioração da HAP definida por ambos os seguintes eventos ocorridos a qualquer momento (mesmo que tenham começado em momentos diferentes) em comparação com seus valores basais: piora da CF da OMS e diminuição da distância no TC6M em ≥ 15%, confirmada por 2 exames com pelo menos 4 horas de intervalo, mas não mais de 1 semana.
^ß A razão de risco (Sotatercepte/placebo) foi derivada de um modelo de risco proporcional de Cox com grupo de tratamento como covariável estratificada pelos fatores de randomização.
^à Comparação do teste log-rank com placebo estratificado pelos fatores de randomização.
^è Utilização de calculadora do escore de risco francesa.
^ð Hipertensão Arterial Pulmonar – Sintomas e Impacto.
^ø Mudança de localização de Hodges-Lehmann em relação à estimativa do placebo (mediana de todas as diferenças pareadas). A mudança em relação à linha de base nas pontuações do SYMPACT na Semana 24 para indivíduos que morreram foi assinalada como 200 para receber a pior classificação. A mudança em relação à linha de base nos escores do SYMPACT na Semana 24 para indivíduos que tinham dados faltantes devido a um evento de agravamento clínico não fatal foi imputada como 150 para receber a próxima pior classificação.

Tabela 2: Morte ou Eventos de Piora Clínica

-	Placebo (N=160)	Sotatercepte (N=163)
Número total de indivíduos que sofreram óbito ou pelo menos um evento de piora clínica, n (%)	42 (26,3)	9 (5,5)
*Avaliação de óbito ou primeira ocorrência de piora clínica, n (%)**
Morte	6 (3,8)	2 (1,2)
Piora relacionada à inclusão em lista para transplante de pulmão e/ou coração	1 (0,6)	1 (0,6)
Necessidade de iniciar terapia de resgate com terapia de HAP aprovada ou necessidade de aumentar a dose de prostaciclina por infusão em 10% ou mais	17 (10,6)	2 (1,2)
Necessidade de septostomia atrial	0 (0,0)	0 (0,0)
Hospitalização específica para HAP (≥ 24 horas)	7 (4,4)	0 (0,0)
Deterioração da HAP^†	15 (9,4)	4 (2,5)

* Um indivíduo pode ter mais de uma avaliação registrada para seu primeiro evento de piora clínica. Houve 3 indivíduos que receberam placebo e 0 indivíduo que recebeu sotatercepte que tiveram mais de uma avaliação registrada para seu primeiro evento de piora clínica.
^† A deterioração da terapia para HAP é definida por ambos os seguintes eventos ocorrendo a qualquer momento, mesmo que tenham começado em momentos diferentes, em comparação com seus valores basais: (a) Piora da classe funcional da OMS (II para III, III para IV, II para IV, etc.); e (b) Diminuição da distância no TC6M em ≥ 15% (confirmada por dois TC6M com pelo menos 4 horas de intervalo, mas não mais do que uma semana).
N = número de indivíduos da população FAS; n = número de indivíduos da categoria. As porcentagens são calculadas como (n/N)*100.

Figura 2: Tempo até a morte ou primeira ocorrência de eventos de piora clínica - Gráfico de Kaplan-Meier

Referências Bibliográficas

Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. The New England Journal of Medicine 2023.

Características Farmacológicas

Classe terapêutica: Sotatercepte (sotatercepte) é um inibidor de sinalização de activina.

Mecanismo de Ação

O sotatercepte é um inibidor da sinalização de activina com alta seletividade para activina A, uma glicoproteína dimérica que pertence à superfamília de ligantes do fator de crescimento transformador β (TGF-β). A activina A se liga ao receptor de activina tipo IIA (ActRIIA) regulando a sinalização chave para inflamação, proliferação celular, apoptose e homeostase tecidual.

Os níveis de activina A estão aumentados em pacientes com HAP. A ligação da activina ao ActRIIA promove sinalização proliferativa enquanto há uma diminuição na sinalização do receptor morfogenético ósseo tipo II (BMPR-II) antiproliferativo. O desequilíbrio da sinalização ActRIIA-BMPRII subjacente à HAP resulta em hiperproliferação de células vasculares, causando remodelamento patológico da parede arterial pulmonar, estreitamento da luz arterial, aumento da resistência vascular pulmonar, aumento da pressão da artéria pulmonar e disfunção ventricular direita.

O sotatercepte consiste em uma proteína de fusão do receptor homodimérico de activina recombinante tipo IIA-Fc (ActRIIA-Fc) que atua como um captador do ligante que elimina o excesso de activina A e outros ligantes para ActRIIA para inibir a sinalização de activina. Como resultado, o sotatercepte reequilibra a sinalização pró-proliferativa (ActRIIA/Smad2/3-mediado) e antiproliferativa (BMPRII/Smad1/5/8 mediado) para modular a proliferação vascular. Em modelos de HAP em ratos, um análogo do sotatercepte reduziu a expressão de marcadores pró-inflamatórios na parede arterial pulmonar, reduziu o recrutamento leucocitário, inibiu a proliferação de células endoteliais e musculares lisas e promoveu apoptose na vasculatura doente. Essas alterações celulares foram associadas a paredes mais finas dos vasos, remodelamento arterial e ventricular direito reversos e melhora hemodinâmica. Em estudos clínicos de HAP, Sotatercepte diminuiu a resistência vascular pulmonar e reverteu o remodelamento do ventrículo direito.

Farmacodinâmica

Um estudo clínico de fase 2 avaliou a resistência vascular pulmonar (RVP) em pacientes com HAP após 24 semanas de tratamento com sotatercepte. A diminuição em relação ao valor basal na RVP foi significativamente maior nos grupos sotatercepte 0,7 mg/kg e 0,3 mg/kg em comparação com o grupo placebo. A diferença média dos mínimos quadrados (MQ) ajustados por placebo em relação ao valor basal foi de -269,4 dinas*seg/cm5 (IC 95%: -365,8; -173,0) para o grupo sotatercepte 0,7 mg/kg e -151,1 dinas*seg/cm5 (IC 95%: -249,6; -52,6) para o grupo sotatercepte 0,3 mg/kg. No STELLAR, a diminuição em relação ao valor basal da RVP foi também significativamente maior no grupo sotatercepte 0,7 mg/kg em comparação com o grupo placebo.

Farmacocinética

Em pacientes com HAP, a média geométrica (%CV) da área sob a curva (AUC) em estado estável e a concentração de pico em estado estável (Cmáx) na dose de 0,7 mg/kg a cada 3 semanas (Q3W) foram 171,3 mcg×d/mL (34,2%) e 9,7 mcg/mL (30%CV), respectivamente. A AUC e Cmáx do sotatercepte aumentam proporcionalmente com a dose. O estado de equilíbrio é alcançado após aproximadamente 15 semanas com a dosagem múltipla Q3W. A razão de acumulação da AUC do sotatercepte foi de aproximadamente 2,2.

Absorção

A formulação SC tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 66%. A concentração máxima de sotatercepte é atingida em um tempo mediano até o pico da concentração do medicamento (Tmáx) de aproximadamente 7 dias (intervalo de 2 a 8 dias) após doses SC múltiplas (0,1 mg/kg a cada 4 semanas) em mulheres na pós-menopausa.

Distribuição

O volume central de distribuição (%CV) do sotatercepte é de aproximadamente 3,6 L (24,7%). O volume periférico de distribuição (%CV) é de aproximadamente 1,7 L (73,3%).

Eliminação

A depuração do sotatercepte é de aproximadamente 0,18 L/dia. A média geométrica da meia-vida terminal (%CV) é de aproximadamente 21 dias (33,8%).

Metabolismo

O sotatercepte é catabolizado por processos gerais de degradação de proteínas.

Populações Especiais

Idade, sexo e raça

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética (PK) do sotatercepte com base na idade (18 a 81 anos de idade), sexo ou raça.

Peso Corporal

A depuração (CL) e o volume central de distribuição (Vc) do sotatercepte aumentaram com o aumento do peso corporal. O regime posológico baseado no peso recomendado resulta em exposições consistentes ao sotatercepte, independentemente do peso corporal.

Insuficiência Renal

A PK do sotatercepte foi comparável em pacientes com HAP com insuficiência renal leve a moderada (TFGe variando entre 30 e 89 mL/min/1,73m²) e naqueles com função renal normal (TFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Além disso, a PK do sotatercepte é comparável entre pacientes com doença renal terminal (DRCT) sem HAP e pacientes com função renal normal. Sotatercepte não é dialisável durante a hemodiálise. Não é recomendado qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal. O sotatercepte não foi estudado em pacientes com HAP com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

Insuficiência hepática

Não é esperado que a insuficiência hepática (determinada pela Classificação de Child-Pugh) influencie o metabolismo do sotatercepte, uma vez que o sotatercepte é metabolizado através do catabolismo celular. O sotatercepte não foi estudado em pacientes com HAP com insuficiência hepática (Classificação de Child-Pugh A a C).

Imunogenicidade

A incidência observada de anticorpos antidrogas é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Diferenças nos métodos de ensaio impedem comparações significativas da incidência de anticorpos antidrogas no estudo descrito abaixo com a incidência de anticorpos antidrogas em outros estudos, incluindo os de Sotatercepte ou de outros produtos de sotatercepte.

Durante o período de tratamento de 24 semanas no estudo pivotal (STELLAR), 44/163 (27%) dos pacientes tratados com sotatercepte desenvolveram anticorpos anti-sotatercepte. Entre esses 44 pacientes, 12 (27%) testaram positivo para anticorpos neutralizantes contra o sotatercepte. Os anticorpos anti-sotatercepte geralmente tinham títulos baixos, com um título mediano de 30 (variação < 20 a 640).

Não foram identificados efeitos clínicos dos anticorpos anti-sotatercepte na farmacocinética, farmacodinâmica, segurança ou efetividade do sotatercepte durante o período de tratamento de 24 semanas.

Toxicologia animal

Toxicidade aguda

Nenhuma toxicidade aguda foi observada em estudos de toxicidade SC de dose repetida em dosagens de até 30 mg/kg em ratos e 50 mg/kg em macacos (doses únicas proporcionaram exposições aproximadamente 15 vezes e 38 vezes, respetivamente, à exposição humana na dose humana máxima recomendada (DHMR) (com base na AUC estimada)).

Toxicidade crônica

Em ratos e macacos, os estudos de toxicidade SC de maior duração foram de 3 meses e 9 meses, respectivamente. Em ratos administrados com doses semanais de 0,3, 3 e 30 mg/kg durante 3 meses, os achados adversos incluíram degeneração do ducto eferente/testicular, congestão/necrose da glândula adrenal, glomerulonefrite membranoproliferativa e nefrite tubulointersticial nos rins que ocorreram com uma exposição 18 vezes maior que a DHMR (com base na AUC estimada). Tanto as alterações adrenais quanto as renais demonstraram reversibilidade após um período de recuperação de 1 mês. Em macacos administrados com 1, 2,6 e 10 mg/kg uma vez a cada 4 semanas e 10 mg/kg uma vez a cada 2 semanas, as alterações adversas foram limitadas à glomerulonefrite e nefrite tubulointersticial nos rins que ocorreram em exposições ≥ 6 vezes a DHMR (com base na ASC estimada). As alterações renais em macacos se resolveram parcialmente após um período de recuperação de 3 meses.

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o sotatercepte.

Mutagênese

Não foram realizados estudos de mutagenicidade com o sotatercepte.

Reprodução

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratas, o sotatercepte foi administrado SC uma vez por semana nas doses de 5, 15 e 50 mg/kg a partir de 2 semanas antes do acasalamento e até ao dia 7 de gestação. Em doses ≥ 15 mg/kg (≥ 9 vezes o DHMR, com base na AUC estimada), as taxas de gravidez foram reduzidas e houve aumentos na perda pré e pós-implantação e reduções no tamanho da ninhada viva. O aumento da duração do ciclo estral ocorreu apenas com 50 mg/kg (21 vezes o DHMR, com base na AUC estimada).

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, o sotatercepte foi administrado SC uma vez por semana nas doses de 0,3, 3 e 30 mg/kg durante 13 semanas (começando 10 semanas antes do acasalamento). Um subgrupo de animais foi examinado após um período de recuperação de 13 semanas. Com ≥ 0,3 mg/kg (0,5 vezes o DHMR, com base na AUC estimada) houve alterações histológicas irreversíveis nos ductos eferentes, testículos e epidídimos. Ocorreram diminuições reversíveis na fertilidade a 30 mg/kg (20 vezes o DHMR, com base na AUC estimada).

Desenvolvimento

Em estudos de toxicidade para o desenvolvimento embriofetal, animais gestantes foram dosados por via subcutânea com sotatercepte durante o período de organogênese. O sotatercepte foi administrado a ratas nos dias 6 e 13 de gestação nas doses de 5, 15 ou 50 mg/kg e a coelhos nos dias 7e 14 de gestação nas doses de 0,5, 1,5 ou 5 mg/kg. Os efeitos em ambas as espécies incluíram reduções no número de fetos vivos e no peso corporal fetal, atrasos na ossificação e aumentos nas reabsorções e perdas pós-implantação. Em ratos e coelhos, estes efeitos foram observados em exposições (com base na área sob a curva (AUC)) aproximadamente 4 vezes e 0,6 vezes a dose humana máxima recomendada (DHMR), respetivamente. Apenas em ratos, as variações esqueléticas (aumento do número de costelas supranumerárias e mudanças no número de vértebras torácicas ou lombares) ocorreram em uma exposição 15 vezes maior do que a exposição humana no DHMR.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o sotatercepte foi administrado por via subcutânea nas doses de 1,5 e 5 mg/kg nos dias 6 e 13 de gestação, ou nas doses de 1,5, 5 ou 10 mg/kg durante a lactação nos dias 1, 8 e 15. Não houve efeitos adversos em filhotes de primeira geração filial (F1) de mães dosadas durante a gestação em exposições estimadas até 2 vezes a DHMR. Em filhotes F1 de mães dosadas durante a lactação, as diminuições no peso dos filhotes correlacionaram-se com atrasos na maturação sexual em exposições estimadas (com base na AUC) ≥ 2 vezes o DHMR.