Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Vpriv?
Resultados de Eficácia
A eficácia de Alfavelaglicerase foi avaliada em cinco estudos clínicos no total de 94 pacientes com doença de Gaucher tipo 1: 54 pacientes eram virgens de tratamento com TRE e 40 pacientes mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase. Os pacientes tinham idade entre 4 e 71 anos no momento do primeiro tratamento com Alfavelaglicerase. Os estudos I, III e IV foram conduzidos em pacientes que não estavam recebendo terapia específica para doença de Gaucher no momento. O estudo II foi conduzido em pacientes que completaram o estudo I e foram eleitos a continuar o tratamento com Alfavelaglicerase.
O estudo V foi conduzido em pacientes que estavam recebendo tratamento com imiglucerase imediatamente antes do início de Alfavelaglicerase. Nestes estudos, o Alfavelaglicerase foi administrado por via intravenosa durante 60 minutos em doses variando de 15 U/kg a 60 U/kg a cada 2 semanas. A terapia domiciliar foi permitida nos estudos II e IV.
Estudos do Alfavelaglicerase como Terapia Inicial
Estudo I
Estudo aberto, de 9 meses de duração, envolvendo 12 pacientes adultos (≥18 anos) e virgens de tratamento com TRE (não receberam tratamento com TRE por pelo menos 12 meses antes do início do estudo). Alfavelaglicerase foi inicialmente administrado com doses escalonadas nos 3 primeiros pacientes (15, 30, 60 U/kg) e os 9 pacientes restantes iniciaram o tratamento com 60 U/kg.
Melhoras clinicamente significativas a partir do ponto inicial foram observadas na concentração de hemoglobina e contagem plaquetária em 3 meses e nos volumes do fígado e baço em 6 e 9 meses, após o início do tratamento com Alfavelaglicerase.
Dez pacientes que completaram o estudo I foram incluídos em um estudo de extensão aberto (Estudo II). Após no mínimo 12 meses de tratamento contínuo com Alfavelaglicerase, todos os pacientes foram qualificados a terem a dose de Alfavelaglicerase reduzida de forma gradual de 60 para 30 U/kg, após atingirem pelo menos 2 de 4 metas terapêuticas de TRE do “Ano 1” para doença de Gaucher tipo 1. Os pacientes receberam doses entre 30 e 60 U/kg (dose mediana: 35 U/kg), a cada duas semanas, por até 60 meses (5 anos). Sete dos 10 pacientes receberam terapia domiciliar por pelo menos uma vez durante os 60 meses de tratamento. Atividade clínica mantida continuou a ser demonstrada durante os 5 anos de tratamento, com as melhoras nas concentrações de hemoglobina e contagem plaquetária e redução dos volumes do fígado e baço.
Estudo III
Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos de dose paralelos, multinacional, com 12 meses de duração, envolvendo 25 pacientes com 4 anos de idade ou mais com anemia relacionada à doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os pacientes não poderiam ter recebido terapia específica para a doença há pelo menos 30 meses; todos com exceção de um não haviam recebido terapia anteriormente. A idade média foi de 26 anos e 60% eram do sexo masculino. Os pacientes foram randomizados para receberem Alfavelaglicerase na dose de 45 U/kg (N=13) ou 60 U/kg (N=12) a cada duas semanas.
No ponto inicial, a concentração média de hemoglobina era de 10,6 g/dL, a contagem média de plaquetas era de 97 x 109 /L, o volume hepático médio era de 3,6% do peso corporal (% PC), e o volume médio do baço era de 2,9 % PC. Para todos os estudos, os volumes de fígado e baço foram medidos por RMN. As alterações de parâmetros clínicos após 12 meses de tratamento são mostradas na Tabela 1. A alteração observada em relação ao basal no desfecho primário, concentração de hemoglobina, foi considerada como clinicamente significativa considerando-se a história natural da doença de Gaucher não-tratada.
Tabela 1: Mudança média desde o período inicial até 12 meses quanto aos parâmetros clínicos em pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 iniciando terapia com Alfavelaglicerase no Estudo I
Parâmetros clínicos | Mudança média em relação ao período inicial ± Erro Padrão da Média | |
Dose de Alfavelaglicerase (administrada a cada 2 semanas) | ||
45 U/kg N = 13 | 60 U/kg N = 12 | |
Alteração na Concentração de hemoglobina (g/dl) | 2,4 ± 0,4* | 2,4 ± 0,3** |
Alteração na Contagem de plaquetas (x 109 /l) | 41 ± 14* | 51 ± 12* |
Alteração no Volume do fígado (% peso corporal) | -0,30 ± 0,29 | -0,84 ± 0,33 |
Alteração no Volume do baço (% peso corporal) | -1,9 ± 0,6* | -1,9 ± 0,5* |
** Desfecho primário do estudo foi alteração na concentração de hemoglobina no grupo de 60 U/kg, p < 0,001.
*Estatisticamente significativo após o ajuste para a realização de múltiplos testes.
Estudo IV
Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com agente ativo (imiglucerase), multinacional, com 9 meses de duração, envolvendo 34 pacientes com 3 anos de idade ou mais. Era necessário que os pacientes tivessem anemia relacionada à doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os pacientes não poderiam ter recebido terapia específica para a doença há pelo menos 12 meses. A idade média foi de 30 anos e 53% eram do sexo feminino; o paciente mais jovem que recebeu Alfavelaglicerase tinha 4 anos de idade. Os pacientes foram randomizados para receber 60 U/kg de Alfavelaglicerase (N=17) ou 60 U/kg de imiglucerase (N=17) a cada duas semanas.
No ponto inicial, a média das concentrações de hemoglobina foi de 11,0 g/dl, a contagem média de plaquetas foi de 171 x 109 /l, e o volume médio hepático foi de 4,3 % PC. Para os pacientes que não haviam realizado esplenectomia (7 em cada grupo) o volume médio do baço foi de 3,4% PC. Após 9 meses de tratamento, o aumento médio absoluto em relação ao basal na concentração de hemoglobina foi de 1,6 g/dL ± 0,2 (DP) para pacientes tratados com Alfavelaglicerase. A diferença média de tratamento na alteração em relação ao basal em 9 meses [Alfavelaglicerase – imiglucerase] foi de 0,1 g/dL ± 0,4 (DP).
Nos Estudos I e II, o exame dos subgrupos de idade e sexo não identificou nenhuma diferença de resposta à Alfavelaglicerase entre estes subgrupos. O número de pacientes não-Caucasianos nestes estudos foi muito pequeno para se avaliar adequadamente qualquer diferença de efeitos por raça.
Estudo em pacientes que mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase
Estudo V
Estudo aberto, de braço único, multinacional, com 12 meses de duração, envolvendo 40 pacientes com 9 anos de idade ou mais que haviam sido tratados com imiglucerase em doses entre 15 e 60 U/kg durante o mínimo de 30 meses consecutivos. Era necessário que os pacientes também recebessem uma dose estável quinzenal de imiglucerase por pelo menos 6 meses antes de serem incluídos.
A idade média foi de 36 anos e 55% eram do sexo feminino. A terapia com imiglucerase foi interrompida e o tratamento com Alfavelaglicerase foi administrado a cada duas semanas no mesmo número de unidades que o da dose anterior de imiglucerase do paciente. O ajuste de dose foi permitido pelos critérios do estudo, se necessário, a fim de manter os parâmetros clínicos. Vinte e cinco dos 40 pacientes receberam terapia domiciliar pelo menos uma vez durante os 12 meses de estudo.
As concentrações de hemoglobina e as contagens de plaquetas permaneceram estáveis em média durante 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase. Após 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase a concentração mediana de hemoglobina foi de 13,5 g/dl (intervalo: 10,8; 16,1) vs. o valor basal de 13,8 g/dL (intervalo: 10,4, 16,5), e a contagem mediana de plaquetas após 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase foi de 174 x 109 /l (intervalo: 24,0; 408,0) vs. o valor basal de 162 x 109 /l (intervalo: 29, 399). Nenhum paciente necessitou de ajuste de dose durante o período de tratamento de 12 meses.
Características Farmacológicas
O ingrediente ativo de Alfavelaglicerase é a alfavelaglicerase que é produzida pela tecnologia de ativação gênica em linhagem de células de fibroblastos humanos. A alfavelaglicerase é uma glicoproteína de 497 aminoácidos com um peso molecular de aproximadamente 63 kDa. A alfavelaglicerase possui a mesma sequência de aminoácidos que a enzima humana natural, a glicocerebrosidase. A alfavelaglicerase contém 5 sítios potenciais de glicosilação ligados ao N; quatro desses sítios estão ocupados por cadeias de glicanos. A alfavelaglicerase é fabricada para conter predominantemente cadeias de glicanos ligadas à manose tipo N. As cadeias de glicanos ligados a manose do tipo N são especificamente reconhecidas e internalizadas via receptor de manose presente na superfície dos macrófagos, as células que acumulam glicocerebrosídeo na doença de Gaucher. A alfavelaglicerase catalisa a hidrólise do glicolipídeo glicocerebrosídeo à glicose e ceramida no lisossomo.
Alfavelaglicerase é dosado por unidades (U/kg), onde uma unidade (U) de atividade da enzima é definida como a quantidade de enzima necessária para converter um micromol de p-nitrofenila ß-D-glicopiranosídeo em pnitrofenol por minuto a 37ºC.
Mecanismo de ação
A doença de Gaucher é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene GBA que resulta na deficiência da enzima lisossômica beta-glicocerebrosidase. A glicocerebrosidase catalisa a conversão do glicocerebrosídeo esfingolipídico a glicose e ceramida. A deficiência enzimática causa o acúmulo de glicocerebrosídeo primariamente no compartimento lisossomal de macrófagos, originando as células espumosas ou "células de Gaucher". Nesta doença de depósito lisossômico (DDL), as características clínicas refletem o acúmulo das células de Gaucher no fígado, baço, medula óssea, e outros órgãos. O acúmulo de células de Gaucher no fígado e no baço leva à organomegalia. A presença de células de Gaucher na medula óssea e baço leva à anemia clinicamente significativa e à trombocitopenia.
A alfavelaglicerase catalisa a hidrólise do glicocerebrosídeo, reduzindo a quantidade de glicocerebrosídeo acumulado.
Farmacocinética
Em um estudo multicêntrico conduzido em pacientes pediátricos (N=7, 4 a 17 anos de idade) e adultos (N=15, 19 a 62 anos de idade) com doença de Gaucher tipo 1, as avaliações farmacocinéticas foram realizadas nas semanas 1 e 37 após infusões intravenosas de 60 minutos de Alfavelaglicerase 60 U/kg a cada duas semanas. As concentrações séricas de alfavelaglicerase declinaram rapidamente com uma meia-vida média de 11 a 12 minutos. O clearance médio de alfavelaglicerase variou de 6,72 a 7,56 mL/min/kg. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 82 a 108 mL/kg (8,2% a 10,8% de peso corporal). No entanto, como um ensaio analítico inadequadamente validado foi utilizado nas avaliações, os valores de parâmetros farmacocinéticos exatos e definitivos não estão atualmente disponíveis.
Não se observou nenhum acúmulo ou alteração na farmacocinética da alfavelaglicerase em função do tempo da Semana 1 à Semana 37 após administração múltipla de 60 U/kg a cada duas semanas.
Baseado em dados limitados, não houve nenhuma diferença farmacocinética observável entre pacientes de ambos os sexos neste estudo. O efeito da idade sobre a farmacocinética da alfavelaglicerase foi inconclusivo.
O efeito da formação de anticorpos antifármaco sobre os parâmetros farmacocinéticos da alfavelaglicerase é desconhecido.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade: Estudos prolongados em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou estudos para avaliar o potencial mutagênico não foram conduzidos com a alfavelaglicerase.
Em um estudo de fertilidade masculina e feminina em ratos, a alfavelaglicerase não causou nenhum efeito adverso significativo sobre os parâmetros de fertilidade masculina e feminina até uma dose máxima de 17 mg/kg/dia (102 mg/m2 /dia, aproximadamente 1,8 vezes a dose humana recomendada de 60 U/kg/dia baseada na área de superfície corporal).