Ação da Substância - Visken

Resultados de Eficácia

A eficácia de Pindolol no tratamento de pacientes hipertensos foi estabelecida em vários estudos.

Em um estudo multicêntrico aberto, 101 pacientes hipertensos foram tratados com doses variáveis de Pindolol (5 a 45 mg) e acompanhados por 12 semanas. Nesse período 76% dos pacientes atingiram controle adequado da hipertensão, enquanto que 6% dos pacientes apresentaram quedas significativas da pressão arterial, mas sem atingir o controle.

Em outro estudo duplo-cego cruzado com 31 pacientes hipertensos, o Pindolol (10 mg/dia) foi comparado à clortalidona (50 mg/dia) por 3 semanas. A resposta pressórica em repouso foi semelhante nos 2 grupos e, adicionalmente, o grupo tratado com Pindolol apresentou melhor controle pressórico no esforço comparado ao grupo clortalidona (p < 0,01).

Referências Bibliográficas

1. Fanchamps A. Am Heart J 1982;104:388406.
2. Atterhog JH et al. Am J Med 1976;60:872.
3. Schaffalitzky de Mukadell OB et al. Eur J Clin Pharmacol 1973;5:210.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: betabloqueador. 
Código ATC: C07AA03.

Mecanismo de Ação / farmacodinâmica

Pindolol é um potente antagonista dos receptores beta-adrenérgicos (betabloqueador). Bloqueia ambos, receptores adrenérgicos beta₁ e beta₂, por mais de 24 horas após a sua administração. Apresenta atividade estabilizadora de membrana insignificante.

Como um betabloqueador, Pindolol protege o coração da estimulação dos receptores beta durante o exercício físico e o estresse mental, e também reduz a atividade simpática no coração em repouso. No entanto, sua atividade simpatomimética intrínseca (ASI) mantém o coração com um estímulo basal semelhante ao produzido pela atividade simpática normal em repouso. Desta forma, a frequência cardíaca, a contratilidade em repouso e a condução intracardíaca não são desnecessariamente deprimidas. Como consequência, o risco de bradicardia é pequeno e o débito cardíaco normal não é reduzido.

Pindolol é um betabloqueador com atividade vasodilatadora de relevância clínica, a qual resulta do agonismo parcial exercido sobre os receptores beta₂ nos vasos sanguíneos. A resistência vascular elevada da hipertensão estabelecida é diminuída por Pindolol, sendo que a perfusão tecidual e dos órgãos não fica comprometida, podendo até ser melhorada. Contrariamente às alterações potencialmente adversas no perfil de lipoproteínas do sangue observadas durante o tratamento com outros betabloqueadores (uma diminuição na razão HDL/LDL), a proporção de lipoproteínas de alta densidade (HDL) para lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não é alterada durante o tratamento a longo prazo com Pindolol, devido à sua acentuada ASI. Esta ASI exercida sobre o músculo liso brônquico reduz o risco de broncoespasmo em indivíduos não asmáticos com doença pulmonar obstrutiva.

As baixas doses terapêuticas de Pindolol refletem sua elevada potência e biodisponibilidade. Esta última, resultante da absorção quase que completa e um efeito de primeira passagem pelo fígado negligível, reduz as variações individuais dos níveis plasmáticos e, assim, leva a efeitos terapêuticos mais constantes numa determinada posologia.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral dos comprimidos, Pindolol é rápida e quase completamente absorvido (95%) para o trato gastrintestinal. A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é de cerca de 87-92%. Os níveis plasmáticos de 10 a 30 ng/mL estão associados com a sua eficácia terapêutica. Após administração de dose única de Pindolol 5 mg, a concentração plasmática máxima média (C_máx) de Pindolol foi de 33,1 ± 5,2 ng/mL (T_máx 1-2 h).

Distribuição

O Pindolol é ampla e rapidamente distribuído por todo o corpo com um volume médio de distribuição de 2-3 L/kg. Aproximadamente 40% do fármaco está ligado às proteínas plasmáticas. A cinética de eliminação tem sido geralmente descrita como uma função de decaimento monoexponencial com um compartimento de farmacocinética. Pindolol atravessa a barreira placentária e passa em pequenas quantidades ao leite materno.

A distribuição transplacentária de Pindolol não é estereosseletiva. A gravidez pode alterar a farmacocinética de Pindolol, sugerindo um aumento no volume de distribuição e na depuração total.

Biotransformação / metabolismo

Aproximadamente 60 a 70% do Pindolol é metabolizado no fígado, formando metabólitos inativos (hidroxilatos), que são excretados através dos rins e fígado, como glicuronídeo e sulfato etéreo.

Eliminação

A meia-vida de Pindolol é de 3 a 4 horas e o fármaco tem um clearance (depuração) sistêmico entre 400 e 500 mL/min. Após a administração oral, 30 a 40% do fármaco é excretado inalterado na urina. Os metabólitos polares inativos são excretados com meia-vida de eliminação de 8 h. A fração eliminada na bile é de cerca de 6-8%.

Proporcionalidade da dose

Um aumento proporcional da exposição à dose foi registrado entre a faixa de 5 e 20 mg.

Efeitos dos alimentos

Não foram observadas diferenças significativas na absorção do Pindolol com ou sem alimentos. O alimento pareceu aumentar a taxa de absorção do Pindolol levando a uma concentração plasmática máxima um pouco maior (C_máx) no tempo anterior (T_máx), mas esta observação parece ser sem relevância clínica.

Populações especiais

Geriátricos

Os pacientes idosos podem apresentar maiores concentrações plasmáticas de Pindolol como resultado combinado de uma diminuição do metabolismo do fármaco na população idosa, uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático e eliminação renal diminuída.

Gravidez

A meia-vida de eliminação de Pindolol não diferiu significativamente entre pacientes grávidas e não grávidas.

Pacientes com insuficiência renal / hepática

Os pacientes com função renal ou hepática podem ser tratados com doses normais. Somente em casos graves pode ser necessária uma redução da dose diária. A meia-vida plasmática do Pindolol é aumentada para 11,5 horas, dependendo da gravidade, em pacientes com insuficiência renal e é aumentada em até 30 horas, dependendo da gravidade, em pacientes com cirrose hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicidade crônica oral (1-2 anos) em camundongos, ratos e cães, Pindolol não produziu nenhum efeito tóxico significativo.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Pindolol não apresenta potencial genotóxico. Em dois anos de estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos em doses tão elevadas como 98 mg/kg/dia e 124 mg/kg/dia (163 e 207 vezes a dose máxima recomendada para humanos, respectivamente), Pindolol não produziu quaisquer lesões patológicas neoplásicas, pré-neoplásicas ou não-neoplásicas.

Toxicidade reprodutiva

Pindolol não foi teratogênico nos estudos em camundongos, ratos e coelhos em 125 a 167 vezes a dose máxima humana. Em geral, estudos de fertilidade e desempenho reprodutivo em ratos, Pindolol não causou efeitos adversos na dose de 10 mg/kg. Na fertilidade e no desempenho de reprodução geral masculina testados em ratos, a toxicidade definitiva caracterizada por mortalidade e dimuição do ganho de peso foi observada no grupo que recebeu 100 mg/kg/dia. Parecia haver um aumento da mortalidade pré-natal do sexo masculino que receberam 100 mg/kg, mas o desenvolvimento da prole não foi prejudicado. Nas fêmeas em que foi administrado Pindolol antes do acasalamento até o 21o dia de lactação, o comportamento de acasalamento foi reduzida para 100 mg/kg e 30 mg/kg. Nessas dosagens também houve aumento da mortalidade das crias. Mortalidade pré-natal foi aumentada em 10 mg/kg, mas não havia uma resposta clara com relação à dose no experimento. Houve diminuição na sobrevivência pré-natal em 100 mg/kg.