Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Vesomni?
Resultados de Eficácia
Segurança e eficácia clínica
A eficácia foi demonstrada em um estudo central de Fase 3 em pacientes com LUTS (sigla em inglês de Lower Urinary Tract Symptoms - Sintomas de Trato Urinário Inferior) associados à HBP com sintomas de esvaziamento (obstrutivos) e pelo menos o seguinte nível de sintomas de armazenamento (irritativos): ≥ 8 micções/24 horas e ≥ 2 episódios de urgência/24 horas.
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina demonstrou melhora estatisticamente significativa da linha de base ao fim do estudo em comparação com placebo nos dois parâmetros primários, IPSS total e Escore de Urgência e Frequência Total, e nos parâmetros secundários de urgência, frequência de micção, volume médio expelido por micção, noctúria, subescore miccional do IPSS, subescore de armazenamento do IPSS, QoL (qualidade de vida) do IPSS, escore OAB-q (questionário de Bexiga Hiperativa), escore de incômodo do OABq, Health Related Quality of Life (HRQoL) – Qualidade de vida relacionada à saúde incluindo todos os subescores (enfrentamento, preocupação, sono e social). Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina demonstrou melhora mais acentuada em comparação à tansulosina OCAS® no Escore de Urgência e Frequência Total, bem como na frequência de micção, volume médio expelido por micção e subescore de armazenamento do IPSS. Isto foi acompanhado por melhoras significativas nos escores de QoL e OAB-Q HRQoL total do IPSS, incluindo todos os subescores. Além disso, o Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina foi não inferior à tansulosina OCAS® na pontuação total do IPSS (p < 0,001), como esperado.
- Com Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina, uma redução na pontuação total da escala IPSS total em comparação ao placebo ocorreu em torno da semana 4, com uma pequena melhora adicional observada na semana 12.
- Com Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina, uma redução no parâmetro de armazenamento TUFS (Total Urgency and Frequency Score – escore total de urgência e frequência) foi observada em comparação ao placebo e à tansulosina da semana 4 em diante.
O início de ação é em até quatro semanas, e pode ocorrer ainda mais cedo, embora isso não tenha sido estudado especificamente.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antagonistas alfa-adrenérgicos.
Código ATC: G04CA53.
Mecanismo de ação
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina
É um comprimido de combinação de dose fixa que contém duas substâncias ativas, solifenacina e tansulosina. Essas drogas têm mecanismos independentes e complementares de ação no tratamento de LUTS associados com HBP, com sintomas de armazenamento.
Solifenacina
É um antagonista seletivo e competitivo de receptores muscarínicos e não tem nenhuma afinidade relevante com vários outros receptores, enzimas e canais iônicos testados. A solifenacina tem a maior afinidade para receptores muscarínicos M3, seguido por receptores muscarínicos M1 e M2.
Tansulosina
É um antagonista de receptores adrenérgicos alfa-1(AR). Liga-se de forma seletiva e competitiva aos AR alfa-1 pós-sinápticos, em especial aos subtipos alfa1Ae alfa1D e é um potente antagonista em tecidos do trato urinário inferior.
Efeitos farmacodinâmicos
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina comprimidos consiste em duas substâncias ativas com efeitos independentes e complementares em LUTS associados com HBP, com sintomas de armazenamento:
A solifenacina melhora os problemas da função de armazenamento relacionados à acetilcolina de liberação não neuronal, ativando receptores M3 na bexiga. A acetilcolina de liberação não neuronal sensibiliza a função sensorial urotelial e se manifesta como urgência e frequência urinárias.
A tansulosina melhora os sintomas de esvaziamento (aumenta a taxa máxima de fluxo urinário), aliviando a obstrução através do relaxamento da musculatura lisa da próstata, colo vesical e uretra. Ele também melhora os sintomas de armazenamento.
Propriedades farmacocinéticas
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina
As informações a seguir apresentam os parâmetros farmacocinéticos após dosagem múltipla de Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina. Um estudo de biodisponibilidade relativa de doses múltiplas demonstrou que a administração de Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina resulta em exposição comparável à coadministração de comprimidos separados de solifenacina e tansulosina OCAS® da mesma dose.
Absorção
Após dosagem múltipla de Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina, a tmáx da solifenacina variou entre 4,27 horas e 4,76 horas em diferentes estudos; a tmáx da tansulosina variou entre 3,47 horas e 5,65 horas. Os valores correspondentes de Cmáx de solifenacina variaram entre 26,5 ng/mL e 32,0 ng/mL, enquanto a Cmáx de tansulosina variou entre 6,56 ng/mL e 13,3 ng/mL. Os valores de AUC da solifenacina variaram entre 528 ng.h/mL e 601 ng.h/mL, e da tansulosina entre 97,1 ng.h/mL e 222 ng.h/mL. A biodisponibilidade absoluta da solifenacina é aproximadamente 90%, enquanto que a absorção de tansulosina é estimada em 70% a 79%.
Um estudo que avaliou o efeito dos alimentos sobre uma dose única do medicamento foi realizado com Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina administrado em condições de jejum, depois de uma refeição com baixo conteúdo de calorias e gordura e após uma refeição de com alto conteúdo de calorias e gorduras. Após uma refeição alto conteúdo de calorias e gordura, foi observado um aumento de 54% da Cmáx para o componente tansulosina do Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina comparado ao estado de jejum, enquanto a AUC aumentou em 33%. A refeição com baixo conteúdo de calorias e gorduras não afetou a farmacocinética da tansulosina. A farmacocinética do componente solifenacina não foi afetada por refeições com baixo e nem com alto conteúdo de calorias e gorduras.
A administração concomitante de solifenacina e tansulosina OCAS® resultou em um aumento de 1,19 vezes da Cmáx e aumento de 1,24 vezes da AUC de tansulosina em comparação com a AUC de comprimidos de tansulosina OCAS® administrados isoladamente. Não houve nenhuma indicação de um efeito de tansulosina sobre a farmacocinética da solifenacina.
Eliminação
Após uma única administração de Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina, a t1/2 da solifenacina variou de 49,5 horas a 53,0 horas e a da tansulosina de 12,8 horas a 14,0 horas.
Múltiplas doses de verapamil 240 mg uma vez ao dia administradas juntamente com Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina resultaram em aumentos de 60% da Cmáx e 63% da AUC para solifenacina, enquanto que, para tansulosina, foi verificado um aumento de 115% da Cmáx e 122% da AUC. As alterações de Cmáx e AUC não são consideradas clinicamente relevantes.
Dados de análise farmacocinética populacional de Fase 3 demonstraram que essa variabilidade intra-individual na farmacocinética de tansulosina relacionava-se às diferenças de idade, altura e concentrações plasmáticas de glicoproteína ácida-α1. Um aumento na idade e na glicoproteína ácida-α1 foram associados a um aumento na AUC, enquanto um aumento na altura foi associado a uma diminuição na AUC. Os mesmos fatores resultaram em mudanças semelhantes na farmacocinética de solifenacina. Além disso, aumentos na gama glutamil transpeptidase foram associados com valores mais altos de AUC. Essas mudanças na AUC não são consideradas clinicamente relevantes.
Informações sobre as substâncias ativas individuais utilizadas como produtos não combinados completam as propriedades farmacocinéticas do Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina.
Solifenacina
Absorção
Para comprimidos de solifenacina, tmáx é independente da dose e ocorre de 3 a 8 horas após a dose múltipla. A Cmáx e AUC aumentam proporcionalmente à dose entre 5 e 40 mg. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 90%.
Distribuição
O volume aparente de distribuição da solifenacina após administração intravenosa é de aproximadamente 600 L. Aproximadamente 98% de solifenacina se ligam às proteínas plasmáticas, principalmente a glicoproteína ácida-α1.
Biotransformação
A solifenacina tem efeito de primeira passagem baixo, sendo metabolizada lentamente. Esta droga é extensamente metabolizada pelo fígado, primariamente CYP3A4. No entanto, existem vias metabólicas alternativas, que podem contribuir para o seu metabolismo. O clearance sistêmico da solifenacina é cerca de 9,5 L/h. Após administração oral, um metabólito farmacologicamente ativo (4R-hydroxi-solifenacina) e três inativos (N-glicuronida, N-óxido e 4R-hidroxil-N-óxido de solifenacina) foram identificados no plasma, além da solifenacina.
Eliminação
Após uma única administração de 10 mg de solifenacina-[marcada com C14], cerca de 70% da radioatividade foi detectado na urina e cerca de 23% nas fezes em 26 dias. Na urina, aproximadamente 11% da radioatividade é recuperada como substância ativa inalterada; cerca de 18% como o metabólito N-óxido, 9% como o metabólito 4R-hidroxi-N-óxido e 8% como o metabólito (ativo) 4R-hidroxil.
Tansulosina
Absorção
Para a tansulosina OCAS®, tmáx ocorre de 4 a 6 horas após múltiplas tomadas de 0,4 mg/dia. Cmáx e AUC aumentam proporcionalmente à dose entre 0,4 e 1,2 mg. A biodisponibilidade absoluta é estimada em aproximadamente 57%.
Distribuição
O volume de distribuição de tansulosina após administração intravenosa é de cerca de 16 L. Aproximadamente 99% da tansulosina se ligam às proteínas plasmáticas, principalmente glicoproteína ácida-α1.
Biotransformação
A tansulosina tem um efeito de primeira passagem baixo, sendo metabolizada lentamente. A tansulosina é extensamente metabolizada pelo fígado, principalmente CYP3A4 e CYP2D6. O clearance sistêmico da tansulosina é de cerca de 2,9 L/h. Esta droga está mais presente no plasma sob a forma de substância ativa inalterada. Nenhum dos metabólitos foi mais ativo do que o composto original.
Eliminação
Após uma única dose de 0,2 mg de tansulosina marcada com C14, após uma semana cerca de 76% da radioatividade é excretada na urina e 21% nas fezes. Na urina, cerca de 9% da radioatividade é recuperada como tansulosina inalterada; cerca de 16% como sulfato de tansulosina o-dietilada e 8% de ácido acético o-etoxifenol.
Populações Especiais
Idosos
Nos estudos de farmacologia clínica e biofarmacêutica de desenvolvimento do Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina, a idade dos sujeitos variou entre 19 e 79 anos. Após a administração de Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina, os valores de exposição médios mais altos foram encontrados em indivíduos idosos, embora tenha havido uma sobreposição quase completa com valores individuais encontrados em homens mais jovens. Isto foi confirmado pela análise farmacocinética populacional dos dados das fase 2 e 3. Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina pode ser usado em pacientes idosos.
Insuficiência Renal
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina pode ser usado em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, mas deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.
A farmacocinética do Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina não foi estudada em pacientes com insuficiência renal.
As afirmações a seguir refletem as informações disponíveis sobre os componentes individuais em termos de insuficiência renal.
Solifenacina
A AUC e a Cmáx de solifenacina em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada não foram significativamente diferentes das encontradas em voluntários saudáveis. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), a exposição à solifenacina foi significativamente maior que nos controles, com o aumento da Cmáx de cerca de 30%, AUC superior a100% e t1/2 superior a 60%. Observou-se uma relação estatisticamente significativa entre os clearances da creatinina e da solifenacina.
A farmacocinética não foi estudada em pacientes submetidos à hemodiálise.
Tansulosina
A farmacocinética de tansulosina foi comparada em 6 indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (30 ≥ CrCl < 70 mL/min/1,73 m2) ou moderada a grave (≤ 30 mL/min/1,73 m2) e em 6 indivíduos saudáveis (CrCl > 90 mL/min/1,73 m2). Enquanto observou-se uma alteração da concentração plasmática total de tansulosina como resultado da ligação alterada à glicoproteína ácida-α1, a concentração não acoplada (ativa) de cloridrato de tansulosina, bem como o clearance intrínseco, manteve-se relativamente constante. Pacientes com doença renal terminal (CrCl < 10 mL/min/1,73 m2) não foram estudados.
Insuficiência hepática
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina
Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina pode ser usado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, mas é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.
A farmacocinética de Succinato de Solifenacina + Cloridrato de Tansulosina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. As afirmações a seguir refletem as informações disponíveis sobre os componentes individuais em termos de insuficiência hepática.
Solifenacina
Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) a Cmáx não foi afetada, a AUC aumentou cerca de 60% e o t½ dobrou. A farmacocinética da solifenacina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Tansulosina
A farmacocinética da tansulosina foi comparada em oito indivíduos com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) e oito indivíduos saudáveis. Enquanto observou-se uma alteração da concentração plasmática total de tansulosina como resultado da ligação alterada à glicoproteína ácida-α1, a concentração de tansulosina não (ativa) não se alterou significativamente, com uma alteração apenas modesta de (32%) no clearance intrínseco de tansulosina não ligada. A tansulosina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.