Ação da Substância - Verzenios

Resultados de Eficácia

Abemaciclibe em combinação com um inibidor da aromatase (anastrozol ou letrozol) (Monarch 3)

Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, sem terapia sistêmica anterior.

Monarch 3 foi um estudo randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático, com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com um inibidor de aromatase não esteroidal (NSAI) como terapia endócrina inicial, incluindo pacientes não tratadas anteriormente com terapia sistêmica para câncer de mama.

A randomização foi estratificada pela localização da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por terapia endócrina (neo)adjuvante anterior (inibidor de aromatase versus outra terapia hormonal versus sem terapia endócrina). O total de 493 pacientes foram randomizados para receber 150 mg de Abemaciclibe ou placebo via oral duas vezes ao dia, mais a terapia hormonal de escolha do médico [letrozol (80% dos pacientes) ou anastrozol (20% dos pacientes)].

A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação 32-88 anos) e a maioria era caucasiana (58%) ou asiática (30%). Um total de 51% recebeu terapia sistêmica anterior e 39% dos pacientes receberam quimioterapia, 53% apresentavam doença visceral e 22% apresentavam doença apenas óssea.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1. A PFS foi avaliada de acordo com o RECIST versão 1.1 e a avaliação de PFS com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os pacientes estratificados por subgrupos de localização da doença e terapia endócrina (neo)adjuvante anterior. No momento da análise da PFS, 19% dos pacientes haviam morrido e dados de sobrevida global ainda eram imaturos.

Tabela 1: Resultados de eficácia no Monarch 3 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratamento)

Abreviações:
IC=intervalo de confiança.
NR=não atingido.
^a Resposta completa + resposta parcial.
^b Baseado em respostas confirmadas.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: Abemaciclibe mais anastrozol ou letrozol versus Placebo mais anastrozol ou letrozol (Monarch 3)

Abemaciclibe em combinação com fulvestranto (Monarch 2)

Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, com progressão da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou para doença metastática ou como terapia endócrina inicial.

Monarch 2 foi um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com fulvestranto, em pacientes com progressão da doença após terapia endócrina e que não receberam quimioterapia para doença metastática. A randomização foi estratificada por local da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por sensibilidade à terapia endócrina anterior (resistência primária ou secundária). A resistência primária à terapia endócrina foi definida como recidiva durante os primeiros 2 anos de terapia endócrina adjuvante ou doença progressiva nos primeiros 6 meses de terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama metastático. Um total de 669 pacientes foram randomizadas para receber Abemaciclibe ou placebo via oral duas vezes ao dia mais injeção intramuscular de 500 mg de fulvestranto nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e, depois no dia 1 do ciclo 2 e demais ciclos (ciclos de 28 dias). Mulheres na pré/perimenopausa foram admitidas no estudo e receberam o agonista do hormônio de liberação de gonadotrofina, gosserrelina, por pelo menos 4 semanas antes e durante o Monarch 2. Os pacientes permaneceram em tratamento até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 60 anos (variação 32-91 anos) e 37% dos pacientes tinham mais de 65 anos. A maioria era caucasiana (56%) e 99% dos pacientes apresentavam um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Vinte por cento (20%) dos pacientes apresentavam doença metastática de novo, 27% apresentavam doença apenas óssea e 56% apresentavam doença visceral. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes, apresentavam resistência primária à terapia endócrina. Dezessete por cento (17%) dos pacientes estavam na pré ou perimenopausa.

Os resultados de eficácia do estudo Monarch 2 estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 2. A avaliação de PFS mediana com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes estratificados de acordo com o local da doença e resistência à terapia endócrina. No momento da análise primária de PFS, dados de sobrevida global não estavam maduros (20% dos pacientes tinham morrido).

Tabela 2: Resultados de Eficácia do Monarch 2 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratamento)

Abreviação:
IC=intervalo de confiança.
a Resposta completa + resposta parcial.

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: Abemaciclibe mais fulvestranto versus Placebo mais fulvestranto (Monarch 2)

Abemaciclibe em monoterapia para câncer de mama metastático (Monarch 1)

Pacientes com câncer de mama com HR positivo e HER2 negativo que receberam terapia endócrina anterior e 1-2 regimes quimioterápicos para doença metastática.

Monarch 1 foi um estudo multicêntrico, aberto, de grupo único em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo cuja doença progrediu durante ou após terapia endócrina, que receberam um taxano em qualquer contexto da doença e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática. Um total de 132 pacientes receberam 200 mg de Abemaciclibe via oral duas vezes ao dia em um cronograma contínuo até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 58 anos (variação 36-89 anos) e a maioria dos pacientes era caucasiana (85%). Os pacientes apresentavam status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (55% dos pacientes) ou 1 (45%). A duração mediana da doença metastática era de 27,6 meses. Noventa por cento (90%) dos pacientes apresentavam metástase visceral e 51% dos pacientes tinham 3 ou mais locais de doença metastática. Cinquenta e um por cento (51%) dos pacientes haviam recebido uma linha de quimioterapia para doença metastática. Sessenta e nove por cento (69%) dos pacientes receberam um regime à base de taxano para doença metastática e 55% receberam capecitabina para doença metastática. A Tabela 3 contém os resultados de eficácia do Monarch 1.

Tabela 3: Resultados de Eficácia do Monarch 1 (População com Intenção de Tratamento)

Abreviações:
IC=intervalo de confiança,
NR=não atingido.
a Todas as respostas foram respostas parciais.
b Baseado em respostas confirmadas.

Características Farmacológicas

Descrição

Abemaciclibe é um inibidor de quinase com nome químico 2- Pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1- metiletil)-1H-benzimidazol-6-il]. Abemaciclibe possui a fórmula empírica C27H32F2N8 e um peso molecular de 506,59.

Mecanismo de ação

Abemaciclibe é um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes da ciclina D (CDK4 e CDK6) e foi mais ativo contra a ciclina D1/CDK4 em ensaios enzimáticos. No câncer de mama, foi demonstrado que a ciclina D1/CDK4 promove a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), a proliferação celular e o crescimento tumoral. Abemaciclibe previne a fosforilação da Rb, bloqueando a progressão de G1 para a fase S do ciclo celular, levando à supressão do crescimento tumoral em modelos pré-clínicos após a curta inibição do alvo. Em linhagens celulares de câncer de mama com receptores de estrogênio positivos, a inibição prolongada do alvo pelo Abemaciclibe previne o rebote da fosforilação da Rb e a reentrada no ciclo celular, resultando em senescência e apoptose. Em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, Abemaciclibe administrado diariamente sem interrupção nas concentrações clinicamente relevantes – como um agente único ou em combinação com antiestrogênios – resultou na redução do tamanho tumoral.

Propriedades farmacodinâmicas

Em pacientes com câncer, Abemaciclibe inibe a CDK4 e a CDK6, conforme indicado por meio da inibição da fosforilação da Rb e da topoisomerase II alfa, que resulta na inibição do ciclo celular a partir do ponto de restrição G1 nas doses de 50 mg a 200 mg duas vezes ao dia. As análises de resposta à exposição do Monarch 2 e Monarch 3 apoiam a dose inicial de 150 mg duas vezes ao dia em combinação com a terapia endócrina e apoiam as reduções da dose, conforme necessárias em virtude de tolerância, até uma dose tão baixa quanto de 50 mg duas vezes ao dia. A análise de resposta à exposição do Monarch 1 apoia a dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia, quando utilizada como agente único.

O efeito de Abemaciclibe sobre o intervalo QTcF foi avaliado em 144 pacientes com câncer avançado. Não foi detectada uma grande alteração (ou seja, > 20 ms) no intervalo QTcF na concentração máxima média de Abemaciclibe observada no estado de equilíbrio após um esquema de dose terapêutica.

Em uma análise de resposta à exposição em indivíduos hígidos nas mais altas exposições clinicamente relevantes, Abemaciclibe não prolongou o intervalo QTcF em qualquer extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção de Abemaciclibe é lenta, com um Tmáx mediano de 8,0 horas. A biodisponibilidade absoluta de Abemaciclibe é de 45% (intervalo de confiança de 90%: 40-51%). Na variação de doses terapêuticas de 50 a 200 mg, o aumento na exposição plasmática (AUC) e na C_máx é proporcional à dose. O estado de equilíbrio foi alcançado em 5 dias após a administração repetida duas vezes ao dia, e Abemaciclibe sofreu acúmulo, com uma proporção de acúmulo média geométrica de 3,7 (CV de 58%) e 5,8 (CV de 65%) com base na C_máx e na AUC, respectivamente.

Distribuição

Abemaciclibe teve alta ligação às proteínas plasmáticas em seres humanos (a fração de ligação média foi de aproximadamente 96-98%) e a ligação foi independente da concentração de 152 ng/mL a 5.066 ng/mL. Abemaciclibe se liga à albumina sérica humana e à glicoproteína alfa-1- ácida. O volume de distribuição sistêmico médio geométrico é de aproximadamente 747 L (CV de 68,6%).

Em pacientes com câncer avançado, as concentrações de Abemaciclibe e seus metabólitos ativos M2 e M20 no líquido cérebro-espinhal são comparáveis às concentrações plasmáticas não ligadas.

Metabolismo

O metabolismo hepático é a principal via de clearance de Abemaciclibe. Abemaciclibe é metabolizado em diversos metabólitos, primariamente pelo citocromo P450 (CYP) 3A, com a formação de N-desetil Abemaciclibe (M2) representando a principal via metabólica. Os metabólitos adicionais incluem hidroxiabemaciclibe (M20), hidroxi-N-desetilabemaciclibe (M18) e um metabólito oxidativo (M1). Os metabólitos N-desetilabemaciclibe (M2) e hidroxiabemaciclibe (M20) são ativos, com potência semelhante à de Abemaciclibe.

Eliminação

O clearance (CL) hepático médio geométrico de Abemaciclibe foi de 21,8 L/h (CV de 39,8%) e a meia-vida de eliminação plasmática média de Abemaciclibe em pacientes foi de 24,8 horas (CV de 52,1%). Após uma única dose oral de [14C]-abemaciclibe, aproximadamente 81% da dose foram excretados nas fezes e 3,4% foram excretados na urina. A maioria da dose eliminada nas fezes eram metabólitos.

Farmacocinética em populações especiais

A idade, o sexo e o peso corporal não apresentaram efeitos sobre a exposição de Abemaciclibe em uma análise farmacocinética de população em pacientes com câncer (135 homens e 859 mulheres; faixa etária de 24 a 91 anos; e variação do peso corporal de 36 a 175 kg).

Insuficiência hepática

Abemaciclibe é metabolizado no fígado. Em indivíduos com comprometimento hepático grave, a exposição total de Abemaciclibe não ligado aumentou 2,69 vezes, e a meia-vida de Abemaciclibe aumentou de 24 para 55 horas. Reduza a frequência de administração de Abemaciclibe para uma vez ao dia em pacientes com comprometimento hepático grave.

Insuficiência renal

Abemaciclibe e seus metabólitos não são submetidos ao clearance renal de modo significativo. Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não existem dados em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia em estágio terminal, ou em pacientes em diálise.