Ação da Substância - Vertizine D

Resultados de Eficácia

O efeito terapêutico de Dicloridrato de Flunarizina + Mesilato de Di-Hidroergocristina administrado uma vez ao dia foi comparado ao efeito da cinarizina 75mg (administrada 3 vezes ao dia) em 44 pacientes com labirintopatias de diferentes etiologias, com manifestações de distúrbios de audição e/ou equilíbrio. O diagnóstico otoneurológico foi efetuado por meio de avaliação auditiva e vestibular, realizadas com audiometria tonal liminar, impedanciometria, discriminação vocal e vecto-eletronistagmografia. Esses pacientes foram randomizados para receber um dos tratamentos por um período de 6 semanas. Em relação à vertigem, entre o grupo que recebeu Dicloridrato de Flunarizina + Mesilato de Di-Hidroergocristina, 86,4% dos pacientes se tornaram “assintomáticos” ou apresentaram melhora dos sintomas, enquanto entre os pacientes que receberam a cinarizina esta porcentagem foi de 59,1% (13,6% assintomáticos e 45,5% com melhora dos sintomas). A associação flunarizina e di-hidroergocristina proporcionou melhores resultados que a cinarizina quanto ao efeito terapêutico antivertiginoso e, em menor grau, em relação às hipoacusias e zumbidos. Em relação aos eventos adversos, os mesmos eventos ocorreram 12 vezes no grupo da associação e 24 vezes no grupo que recebeu a cinarizina, indicando uma superioridade da associação também em relação à tolerabilidade.

Em um estudo multicêntrico duplo-cego, 117 pacientes com vertigem de origem vestibular receberam flunarizina 10mg/dia ou betaistina 24mg/dia por 2 meses. Os resultados revelaram que ao final de 1 e 2 meses de tratamento mais pacientes tratados com a flunarizina estavam livres de crises de vertigem quando comparados aos pacientes tratados com a betaistina, sendo a diferença estatisticamente significativa. Entre os pacientes que não apresentaram remissão, mais pacientes que receberam a flunarizina melhoraram ao final do estudo (78,3% VS 39,3%, p<0,01). Todos os sintomas associados responderam melhor à flunarizina, sendo que a remissão dos sintomas neurovegetativos, ansiedade e cefaleia foi estatisticamente maior no grupo da flunarizina que no grupo da betaistina ao final do estudo. O nistagmo espontâneo desapareceu significativamente em um maior número de pacientes no grupo da flunarizina (76,2%) em comparação ao grupo da betaistina (28,6%). A normalização ou melhora clara nos testes calóricos ocorreu em 46,15% dos pacientes que receberam a flunarizina e em 22,86% daqueles que receberam a betaistina. O abandono do tratamento devido a resultados insuficientes ou eventos adversos foi de 15,8% dos pacientes no grupo da betaistina e 3,3% no grupo da flunarizina.

A flunarizina na dosagem de 10mg/dia foi avaliada em um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo de três meses de duração com 80 pacientes com desordens cerebrovasculares crônicas. Foi demonstrada a superioridade da flunarizina em relação ao placebo na melhora de sintomas neurológicos, déficit de memória, déficit de atenção, e de sintomas comportamentais.

Em quatro estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com pacientes com insuficiência venosa, a flunarizina foi significativamente superior ao placebo na melhora da sintomatologia, reduzindo a circunferência de pernas e tornozelos edemaciados e aumentando a velocidade de cicatrização de úlceras venosas. Nestes estudos o efeito da flunarizina foi progressivo, estando claramente presente após um mês de tratamento para sintomas como “peso” nas pernas e câimbras noturnas.

Os efeitos da di-hidroergocristina foram avaliados em um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, realizado com 240 pacientes com doença cerebrovascular crônica ou síndrome cerebral orgânica. Os pacientes receberam placebo ou 6 mg ao dia de di-hidroergocristina durante 12 meses. Os resultados demonstraram uma redução do score total da SCAG e uma melhora significativa dos itens confusão, alerta e memória após tratamento com a di-hidroergocristina em comparação com placebo. Os dados também demonstraram que a di-hidroergocristina manteve sua atividade ao longo dos 12 meses de tratamento. Estes resultados sugerem que o tratamento com a DHEC deve ser mantido pelo maior tempo possível, segundo os autores.

Referências Bibliográficas:

Ganança MM, Mangabeira-Albernaz PL, Caovilla HH et al. Tratamento sintomático da vertigem com flunarizina e diidroergocristina. Acta AWHO. 1986 5(4):174-177.
Elbaz P. Flunarizine and betahistine. Two different therapeutic approaches in vertigo compared in a double-blind study. Acta Otolaryngol (Stockh) 1988; Suppl. 460: 143-148.
Agnoli A, Manna V, Martucci N, et al. Randomized double-blind study of flunarizine versus placebo in patients with chronic cerebrovascular disorders. Int J Clin Pharmacol Res. 1988;8(3):189-97.
Roeckaerts, F. and Vanden Bussche, G. Double-blind placebo-controlled studies with flunarizine in venous insufficiency. Angiology 1980 (31):833-845.
Agliati G, Lazzaroni M, Mariani G, et al. One-year dihydroergocristine treatment of impaired alertness and memory in elderly patients. Placebo-controlled multicenter study. Arzneimittelforschung. 1992 Nov;42(11A):1414-6.

Características Farmacológicas

Dicloridrato de Flunarizina + Mesilato de Di-Hidroergocristina é uma associação de duas substâncias: o dicloridrato de flunarizina e o mesilato de dihidroergocristina.

Dicloridrato de flunarizina

O dicloridrato de flunarizina, derivado difluorado da piperazina, é um antagonista dos canais de cálcio com propriedades seletivas. Não tem efeito na homeostase do cálcio em situações normais; age apenas no bloqueio do influxo de cálcio em quantidades excessivas e deletérias para a célula. Esta sobrecarga ocorre quando as membranas das células da musculatura lisa da parede vascular despolarizam espontaneamente, ou quando substâncias endógenas vasoconstritoras são liberadas, produzindo um aumento do influxo de cálcio transmembrana e, consequentemente, vasoconstrição. Em ambas as circunstâncias, o influxo excessivo de cálcio intracelular é inibido pelo dicloridrato de flunarizina, levando a inibição da vasoconstrição. Na presença de distúrbios circulatórios com comprometimento da parede vascular (aterosclerose), substâncias vasoconstritoras tornam-se nocivas, uma vez que comprometem ainda mais o fluxo sanguíneo local e, consequentemente, a perfusão tecidual. Desta forma, o dicloridrato de flunarizina interfere favoravelmente nos sintomas relacionados aos distúrbios vasculares nos territórios cerebral e periférico proporcionando um maior fluxo sanguíneo e uma melhor perfusão tecidual. Além disso, pelos mesmos mecanismos, protege os neurônios da hipóxia e as hemáceas da rigidez de membrana secundária ao excesso de íons cálcio. O dicloridrato de flunarizina revelou ainda apresentar atividade antivertiginosa, devido à propriedade depressora vestibular, aparentemente relacionada à redução do fluxo de íons cálcio para o interior da célula neurossensorial vestibular.

Farmacocinética

O dicloridrato de flunarizina é absorvido pelo trato gastrintestinal. Após dose oral, atinge pico de concentração em 2 a 4 horas. A sua ligação a proteínas plasmáticas é superior a 90%. É encontrado em altas concentrações no fígado, pulmões e pâncreas e em baixas concentrações no tecido cerebral. O volume de distribuição é de 43,2 l/kg e a meia-vida de distribuição é de 2,4 a 5,5 horas. É metabolizado pelo fígado, sendo submetido a intenso metabolismo de primeira passagem. Seu principal metabólito é a hidroflunarizina. A excreção renal é menor que 0,01% e a excreção pelo leite materno é desconhecida. A meia-vida de eliminação é de 18 a 23 dias.

Mesilato de di-hidroergocristina

O mesilato de di-hidroergocristina é um derivado semissintético dos alcaloides do ergot. Trata-se de um alcaloide di-hidrogenado derivado dos alcaloides naturais do esporão do centeio e se diferencia do ergot por possuir dois átomos de hidrogênio a mais, saturando uma das uniões do ácido lisérgico. Essa diferença na estrutura química apresenta uma notável importância clínica, já que foi demonstrado que a administração do produto di-hidroderivado leva a uma vasodilatação ativa e redução da pressão arterial, efeito esse que não foi notado com a administração dos alcaloides naturais. A di-hidroergocristina apresenta alta afinidade por receptores α-adrenérgicos (α1 e α2), dopaminérgicos (D1 e D2) e serotoninérgicos, agindo como antagonista dos receptores adrenérgicos e como agonista parcial e antagonista dos receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos, respectivamente. Em estudos experimentais, a atividade vasodilatadora central consiste na inibição do tônus vascular e estímulo do centro vasodilatador. A ação adrenosimpaticolítica periférica da di-hidroergocristina também se mostrou superior à dos alcaloides naturais. Seu efeito no sistema nervoso central depende da resistência cerebrovascular inicial e não parece relacionado com a ação de bloqueio dos receptores alfaadrenérgicos.

A di-hidroergocristina exerce um efeito inibitório na glicólise anaeróbica e no processo de oxidação aeróbico, interferindo tanto no sistema adenilciclásico, como no sistema fosfodiesterásico. O mesilato de di-hidroergocristina aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e o consumo de oxigênio pelo cérebro. Por essa razão, os alcaloides di-hidrogenados são indicados no tratamento dos distúrbios de irrigação centrais ou periféricos, especialmente os de origem vasoespástica e em todos os estados patológicos originados por alteração da regulação vegetativa.

Farmacocinética

Após administração oral, a absorção do mesilato de di-hidroergocristina pelo trato gastrintestinal é rápida, mas incompleta. Em estudo com voluntários sadios a média do pico de concentração plasmática (C_max) foi de 0,28 µg/l ocorrendo em 0,46 horas (T_max). Para o seu principal metabólito, a 8-hidroxidihidroergocristina, os valores foram 5,63 µg/l e 1,04 horas, respectivamente. Os di-hidroergopeptídeos são submetidos a extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e menos de 50% da dose absorvida chega a circulação sanguínea. A biodisponibilidade da di-hidroergocristina em termos de AUC (área sob a curva) foi de 15,7 µg/l.h quando determinada pela soma dos valores encontrados para a dihidroergocristina (0,48µg/l.h) e para a 8-hidroxidi-hidroergocristina (15,22µg/l.h). Em estudo realizado com voluntários sadios foi observado um grande volume de distribuição de 30772,99 L (+/- 5534,83). Isto é um sinal de distribuição uniforme da substância ativa em todos os tecidos, inclusive no cérebro. A meiavida de distribuição encontrada foi de 2.797 horas (+/- 1.237). A meia-vida de eliminação encontrada foi de 3,5 horas para a di-hidroergocristina e 3,9 horas para a 8-hidroxidi-hidroergocristina.