Ação da Substância - Vanisto

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia deste medicamento administrado uma vez ao dia foram avaliadas em dois estudos clínicos controlados com placebo em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC, um com 12 semanas de duração (AC4115408) e o outro com 24 semanas (DB2113373).

A análise combinada dos estudos de eficácia de fase 3 incluiu 2 estudos de 24 semanas controlados com placebo (DB2113373 e DB2113361), 1 estudo de 12 semanas (AC4115408) e 1 estudo de 24 semanas com comparador ativo (DB2113374).
Nos três estudos de eficácia primários combinados (DB2113361, DB2113373, DB2113374), 46% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II, 43% estavam em estágio GOLD III, e 11% estavam em estágio GOLD IV. Nenhum paciente em estágio GOLD I foi incluído. As classificações por estágio GOLD e grau GOLD foram similares dentre dos grupos de tratamento. Com base no histórico de sintomas (pontuação mMRC) e de exacerbação, 88% dos indivíduos se enquadraram na categoria GOLD B e 12% na categoria GOLD D. 31% dos indivíduos apresentaram reversibilidade ao salbutamol, tal como definido por VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima da linha de base pós- broncodilatação. Isso representa 35% dos pacientes com DPOC em estágio GOLD II e 28% dos pacientes em estágio GOLD III/IV. Características de reversibilidade foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

O estudo de segurança em longo prazo (DB2113359) foi em geral semelhante em dados demográficos e características de base aos estudos de eficácia primários, embora nenhum paciente em estágio GOLD IV tenha sido inscrito, uma vez havia preocupação quanto à segurança dos pacientes com DPOC muito grave, que possivelmente receberiam tratamento com placebo durante 52 semanas. 60% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II e 39% estavam em estágio GOLD III.

A definição de grupos GOLD A-D não estava disponível no momento em que as análises dos estudos de eficácia primários individuais deste medicamento foram planejadas. Portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em estágios GOLD (1-4). Análises adicionais foram realizadas em subgrupos pré-definidos com base na limitação do fluxo respiratório (GOLD 1-2 e GOLD 3-4).

Estudos controlados com placebo

No estudo de 12 semanas, este medicamento demonstrou melhoras significativas, tanto do ponto de vista clínico como do estatístico, nas medidas de função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na Semana 12 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário de eficácia), em comparação a placebo (ver Tabela 1). O efeito broncodilatador deste medicamento, em comparação a placebo, foi evidente após o primeiro dia de tratamento e se manteve durante o período de tratamento de 12 semanas.

Tabela 1. Endpoint primário de eficácia na Semana 12 (estudo AC4115408)

Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 12, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF1 durante 0 a 6 horas pós dose, em comparação ao placebo (0,17 L [p < 0,001]).

Entre os pacientes que recebiam este medicamento, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do Índice Transicional de Dispneia (TDI) na Semana 12 foi de 38% (24/64), em comparação a 15% (8/53) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram significativamente superiores do ponto de vista estatístico com este medicamento em comparação a placebo, na Semana 12 (razão de chances: 3,4 [IC de 95%: 1,3-8,4], p = 0,009).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia a qualidade de vida, este medicamento demonstrou melhoras estatisticamente significativas, em comparação a placebo, na Semana 12 com relação ao início do estudo (-7,90 unidades) (p < 0,001). A porcentagem de pacientes que recebiam este medicamento e responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do SGRQ na Semana 12 foi de 44% (28/63), em comparação a 26% (14/54) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram estatisticamente superiores com este medicamento, em comparação a placebo, na Semana 12 (razão de chances: 2,44 [IC de 95%: 1,08-5,50], p = 0,032).

Além disso, os pacientes tratados com este medicamento necessitaram de menos medicação de resgate durante o período de tratamento de 12 semanas do que os tratados com placebo (redução média de 0,7 nebulização por dia, sendo a diferença com relação a placebo estatisticamente significativa [p = 0,025]).
No estudo de 24 semanas, DB2113373, este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa na função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na Semana 24 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário), em comparação a placebo (ver Tabela 2). Os efeitos broncodilatadores de umeclidínio, em comparação a placebo, foram evidentes depois do primeiro dia de tratamento e se mantiveram durante o período de tratamento de 24 semanas.

Tabela 2. Endpoint primário de eficácia na Semana 24 (Estudo DB2113373)

Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 24, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF1 durante 0 a 6 horas depois da dose, em comparação ao placebo (0,15 L [p < 0,001]).

Também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com este medicamento, em relação ao placebo, no escore focal do TDI na Semana 24 (1,0 unidade) (p < 0,001). Entre os pacientes que recebiam este medicamento, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do TDI na Semana 24 foi de 53% (207/394), em comparação a 41% (106/260) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram estatisticamente superiores com este medicamento, em comparação ao placebo, na Semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p = 0,002).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia o estado de saúde, também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com este medicamento em comparação a placebo na Semana 24, com relação ao início do estudo (-4,69 unidades) (p ≤ 0,001). Entre os pacientes que recebiam este medicamento, a porcentagem dos que responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do SGRQ na Semana 24 foi de 44% (172/388), em comparação a 34% (86/254) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram significativamente superiores com este medicamento em comparação a placebo, na Semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p = 0,003).

O tratamento com este medicamento reduziu o risco de exacerbação da DPOC em comparação ao placebo (análise do tempo até a primeira exacerbação; razão de riscos [hazard ratio]: 0,6 p = 0,035, redução de risco de 40%).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O umeclidínio é um antagonista de receptor muscarínico de ação prolongada (também chamado de anticolinérgico). Deriva da quinuclidina, um antagonista do receptor muscarínico com atividade em vários subtipos de receptores colinérgicos. O umeclidínio exerce sua atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina com os receptores muscarínicos no músculo liso das vias aéreas. Demonstrou reversibilidade lenta in vitro no subtipo de receptor muscarínico humano M3 e ação prolongada in vivo quando administrado diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de eficácia clínica de 24 semanas controlado com placebo, a administração deste medicamento aumentou o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) depois da primeira dose no Dia 1, com melhora de 0,07 L aos 15 minutos, em comparação ao placebo (p < 0,001). O aumento do VEF1 de pico nas primeiras 6 horas pós-dose no Dia 1, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com este medicamento, em comparação a 0,11 L com placebo. O aumento do VEF1 de pico nas primeiras 6 horas pós-dose na Semana 24, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com 62,5 deste medicamento, em comparação a 0,10 L com placebo.

Efeitos cardiovasculares

O efeito de 500 mcg de umeclidínio sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo clínico controlado com placebo e moxifloxacino com 103 voluntários saudáveis. Depois de doses repetidas de 500 mcg de umeclidínio uma vez por dia durante dez dias, não se observou prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT (corrigido pelo método de Fridericia).

Farmacocinética

Absorção

Depois da administração inalatória de umeclidínio em voluntários saudáveis, a Cmáx ocorreu em 5 a 15 minutos. A biodisponibilidade absoluta do umeclidínio inalatório foi, em média, de 13% da dose, com contribuição insignificante de absorção oral. Depois da repetição de doses de umeclidínio inalatório, o estado de equilíbrio foi atingido em 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2 vezes. A exposição sistêmica ao umeclidínio depois da inalação foi proporcional à dose.

Distribuição

Após a administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 86 L. In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas em plasma humano foi, em média, de 89%.

Metabolismo

Os estudos in vitro mostraram que umeclidínio é metabolizado principalmente pela enzima P450 CYP2D6 e constitui um substrato do transportador da glicoproteína P (Pg-p). As vias metabólicas primárias do umeclidínio são oxidativas (hidroxilação, O-desalquilação), seguidas de conjugação (glucuronidação etc.), o que resulta em uma gama de metabólitos com atividade farmacológica reduzida ou para os quais não se estabeleceu a atividade farmacológica. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Interações medicamentosas

O umeclidínio é um substrato do transportador da Pg-p e de CYP2D6. O efeito do verapamil (240 mg uma vez por dia), inibidor do transportador da Pg-p, sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis. Não se observou efeito do verapamil sobre a Cmáx do umeclidínio. Constatou-se aumento de aproximadamente 1,4 vez da ASC do umeclidínio. O efeito de um genótipo metabolizador CYP2D6 fraco sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis (metabolizadores CYP2D6 normais e metabolizadores CYP2D6 fracos). Não se observou nenhuma diferença clinicamente significativa de exposição sistêmica a umeclidínio (500 mcg), depois de doses inalatórias repetidas diariamente, em indivíduos com metabolizadores CYP2D6 normais e fracos.

Eliminação

A depuração (clearance) plasmática após administração intravenosa foi de 151 L/h. Após administração intravenosa, aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada (ou 73% da radioatividade recuperada) foi excretada nas fezes 192 horas depois da dose. A eliminação urinária respondeu por 22% da dose radiomarcada administrada por 168 horas (27% da radioatividade recuperada). A excreção do material relacionado à droga nas fezes após administração intravenosa indicou secreção para a bile. Na administração oral a indivíduos saudáveis do sexo masculino, a radioatividade total foi excretada essencialmente nas fezes (92% da dose radiomarcada administrada ou 99% da radioatividade recuperada) em 168 horas pós-dose. Menos de 1% da dose administrada por via oral (1% de radioatividade recuperada) foi excretada na urina, o que sugere absorção insignificante depois de administração oral. A meia-vida plasmática do umeclidínio após doses inalatórias administradas por 10 dias alcançou em média 19 horas, sendo uma proporção de 3% a 4% do fármaco em estado de equilíbrio excretada de forma inalterada na urina.

Populações de pacientes especiais

Idosos

A análise farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética deste medicamento é similar entre pacientes com DPOC de 65 anos de idade ou mais e nos que têm menos de 65 anos.

Insuficiência renal

Não se evidenciou aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (Cmáx e ASC) em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência renal grave e voluntários saudáveis.

Insuficiência hepática

Não se demonstrou evidência de aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (Cmáx e ASC) em indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e voluntários saudáveis. O uso de umeclidínio em indivíduos com insuficiência hepática grave não foi avaliado.

Outras populações

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que não é necessário nenhum ajuste de dosagem de umeclidínio com base nos efeitos relacionados à idade, raça, sexo, uso de corticosteroides inalatórios ou peso. Um estudo sobre os metabolizadores fracos de CYP2D6 não apresentou evidências de efeito clinicamente significativo de polimorfismo genético de CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio.