Ação da Substância - Tysabri

Resultados de Eficácia

A eficácia do Natalizumabe na monoterapia foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM) em pacientes com Esclerose Múltipla (EM) recorrente-remitente que apresentaram pelo menos 1 surto clínico durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e 5 na escala EDSS de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale - Escala Expandida do Estado de Incapacidade).

A média de idade era de 37 anos, com uma duração média da doença de 5 anos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receber Natalizumabe 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um máximo de 30 infusões. Foram realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e sempre que houve suspeita de recidiva. Foram realizadas anualmente avaliações por imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para detecção de lesões T1-ponderadas realçadas por gadolínio (Gd) e lesões hiperintensas T2.

As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.

¹A progressão da incapacidade foi definida como pelo menos um aumento de 1,0 ponto no EDSS a partir de uma linha basal EDSS >=1,0 mantida durante 12 ou 24 semanas ou pelo menos um aumento de 1,5 pontos no EDSS a partir de uma linha basal de EDSS =0 mantida durante 12 ou 24 semanas.

No subgrupo de pacientes indicados para tratamento de EM recorrente-remitente em rápida evolução (pacientes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa média anual de recidiva foi de 0,282 no grupo tratado com Natalizumabe (n= 148) e 1,455 no grupo com placebo (n= 61) (p <0,001).

A proporção de risco para progressão de incapacidade foi de 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p=0,008. Estes resultados foram obtidos a partir de uma análise post hoc e devem ser interpretados com precaução. Não se encontram disponíveis informações sobre a gravidade das recidivas antes da inclusão de pacientes no estudo.

Referências Bibliográficas

POLMAN, CH. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina α4 (IgG4ҝ), produzido em uma linhagem de células de camundongos através de tecnologia de DNA recombinante.

O Natalizumabe é um inibidor seletivo da molécula de adesão: ele atua ligando-se à sub-unidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7, que são expressas na superfície de todos os leucócitos, com exceção dos neutrófilos, inibindo a adesão dos leucócitos mediada por α4 aos seus contra-receptores.

Os receptores da família α4 de integrinas incluem a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que é expressa no endotélio vascular ativado, e a molécula-1 de adesão às células de adressina mucosal (Mad CAM-1), presente nas células do endotélio vascular do trato gastrointestinal.

A perturbação destas interações moleculares previne a transmigração dos leucócitos mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado. In vitro, os anticorpos anti-integrina α4 também bloqueiam a adesão de células mediadas por α4 aos ligantes, como a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de fibronectina, segmento de ligação-1 (CS-1).

In vivo, Natalizumabe pode também agir inibindo a interação dos leucócitos que expressam α4 com seus respectivos ligantes na matriz extra-celular e nas células parenquimais, suprimindo, deste modo, a atividade inflamatória presente no local da doença e inibindo o recrutamento de células imunes ativadas para os tecidos inflamados.

O mecanismo específico do Natalizumabe na Esclerose Múltipla não foi totalmente definido.

Na Esclerose Múltipla, acredita-se que as lesões ocorrem quando as células inflamatórias ativadas, incluindo os linfócitos T, atravessam a barreira hemato-encefálica. A migração dos leucócitos através da barreira hemato-encefálica envolve a interação entre moléculas de adesão nas células inflamatórias e seus contra-receptores presentes nas células endoteliais da parede do vaso.

A interação entre α4β1 e os seus alvos é um componente importante da inflamação patológica no cérebro, e a perturbação destas interações conduz à redução da inflamação.

Em condições normais, a VCAM-1 não é expressa no parênquima cerebral. No entanto, na presença de citocinas pro-inflamatórias, aumenta-se a expressão da VCAM-1 nas células endoteliais e, possivelmente, em células da glia próximas dos locais da inflamação. No quadro da inflamação do sistema nervoso central (SNC) na Esclerose Múltipla (EM), é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC.

O bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.

Propriedades Farmacocinéticas

Na administração repetida de uma dose de 300mg de Natalizumabe por via intravenosa a pacientes com Esclerose Múltipla (EM), a concentração sérica máxima média observada foi de 110 ± 52 μg/ml. A média das concentrações mínimas de Natalizumabe em estado de equilíbrio ao longo do período de tratamento variou entre 23 μg/ml e 29 μg/ml. O tempo previsto para alcançar o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 36 semanas.

Uma análise farmacocinética de população foi realizada em amostras de mais de 1.100 pacientes com EM que receberam doses que variaram entre 3 e 6 mg/kg de Natalizumabe. Destes, 581 pacientes receberam uma dose fixa de 300 mg como monoterapia. A média do clearance ± DP em estado de equilíbrio foi 13,1 ± 5,0 ml/h, com uma meia-vida média ± DP de 16 ± 4 dias.

A análise explorou os efeitos de co-variáveis selecionadas incluindo peso corporal, idade, sexo, função hepática e renal e a presença de anticorpos contra Natalizumabe na farmacocinética. Apenas o peso corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe foram confirmados como capazes de influenciar a disponibilidade do Natalizumabe.

Concluiu-se que o peso corporal influencia o clearance de uma forma menos proporcional, de tal modo que uma alteração de 43% no peso corporal resultou em uma alteração entre 31% a 34 % no clearance. A alteração no clearance não foi clinicamente significativa. A presença de anticorpos persistentes anti-natalizumabe aumentou cerca de 3 vezes mais o clearance do Natalizumabe, consistente com as concentrações séricas do Natalizumabe reduzidas, observadas em pacientes com resultado positivo para anticorpos persistentes.

A farmacocinética do natalizumabe em pacientes pediátricos com EM não foi estabelecida. A farmacocinética do natalizumabe em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estudada.

O efeito da troca plásmática no clearance e na farmacodinâmica do Natalizumabe foi avaliado em um estudo envolvendo 12 pacientes com EM. As estimativas da remoção total de Natalizumabe após 3 trocas plasmáticas (ao longo de 5 a 8 dias de intervalo) foi de, aproximadamente, 70 a 80%.

Isto é comparável aos, aproximadamente, 40% observados em estudos anteriores em que as medições ocorreram após a descontinuação do Natalizumabe ao longo de um período similar de observação. O impacto da troca plasmática na restituição da migração dos linfócitos e sua utilidade clínica são desconhecidos.