Reações Adversas - Trisequens

Experiência clínica

Os eventos adversos mais frequentemente relatados nos ensaios clínicos com Acetato de Noretisterona + Estradiol foram sangramento vaginal e dor/sensibilidade mamária, relatados em aproximadamente 10% a 20% das pacientes. O sangramento vaginal ocorreu geralmente nos primeiros meses de tratamento.

A dor na mama desaparece geralmente após alguns meses de terapia.

Todos os eventos adversos observados nos estudos clínicos randomizados, com um aumento na frequência em pacientes tratadas com Acetato de Noretisterona + Estradiol em comparação com o placebo, e que em um consenso geral estão possivelmente relacionados ao tratamento, são apresentados a seguir:

Reação muito comum: ≥ 1/10

• Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:
  • Mama dolorida ou sensível;
  • Hemorragia vaginal.

Reação comum: ≥ 1/100; < 1/10

• Infecções e infestações:
  • Candidíase da vulva e da vagina ou vaginite.
• Distúrbios do metabolismo e nutrição:
  • Retenção de líquidos.
• Perturbações psiquiátricas:
  • Depressão ou agravamento da depressão.
• Doenças do sistema nervoso:
  • Cefaleia, enxaqueca ou agravamento da enxaqueca.
• Distúrbios gastrointestinais:
  • Náusea.
• Distúrbios musculoesqueléticos do tecido conjuntivo e ossos:
  • Dor nas costas.
• Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:
  • Edema mamário ou mama aumentada;
  • Fibroides uterinos, ou agravamento ou recorrência de fibroides uterinos.
• Perturbações gerais e condições do local de administração:
  • Edema periférico.
• Exames:
  • Aumento de peso.

Reação incomum: ≥ 1/1.000; < 1/100

• Doenças do sistema imune:
  • Hipersensibilidade.
• Perturbações psiquiátricas:
  • Nervosismo.
• Vasculopatias:
  • Tromboflebite superficial.
• Distúrbios gastrointestinais:
  • Dor abdominal;
  • Distensão abdominal;
  • Desconforto abdominal;
  • Flatulência ou distensão abdominal por gases.
• Afecções da pele e tecido subcutâneo:
  • Alopécia;
  • Hirsutismo ou acne;
  • Prurido ou urticária.
• Distúrbios músculo-esquelético, do tecido conjuntivo e ossos:
  • Cãibra nas pernas.
• Perturbações gerais e condições do local de administração:
  • Ineficácia do medicamento.

Reação rara: ≥ 1/10.000; < 1/1.000

• Vasculopatias:
  • Embolia pulmonar;
  • Tromboflebite profunda.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas mencionadas anteriormente, aquelas apresentadas a seguir foram relatadas espontaneamente e são consideradas, por consenso geral, possivelmente relacionadas ao tratamento com Acetato de Noretisterona + Estradiol.

A taxa de notificação espontânea destas reações adversas a medicamentos é muito rara (<1/10.000 e desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)):

• A experiência pós-comercialização está sujeita à subnotificação, especialmente no que se refere a reações adversas triviais e bem conhecidas.

As frequências apresentadas devem ser interpretadas dentro deste cenário:

• Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): neoplasia maligna do endométrio; neoplasia maligna da mama.
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade generalizada (por exemplo, reação anafilática/choque);
• Distúrbios psiquiátricos: insônia, ansiedade, diminuição ou aumento da libido;
• Distúrbios do sistema nervoso: tontura, acidente vascular cerebral;
• Afecções oculares: distúrbios visuais;
• Cardiopatias: infarto do miocárdio;
• Doenças vasculares: hipertensão agravada;
• Distúrbios gastrointestinais: dispepsia, vômito;
• Distúrbios hepatobiliares: doença da vesícula biliar, colelitíase, agravamento ou recorrência de colelitíase;
• Afecções da pele e tecido subcutâneo: seborreia, erupções cutâneas, edema angioneurótico;
• Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: hiperplasia endometrial, prurido vulvovaginal;
• Exames: perda de peso, hipertensão.

Outras reações adversas foram relatadas associadas a tratamentos com estrogênio/progestogênio:

• Afecções da pele e tecido subcutâneo: Alopecia.
• Cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;
• Provável demência acima de 65 anos.

Risco de câncer de mama

Uma recente meta-análise publicada em agosto de 2019, com 108.647 mulheres com câncer de mama, mostrou que o risco aumentado de câncer de mama em mulheres tratadas com TH sistêmica persiste por mais de 10 anos após a descontinuação da TH. O estudo incluiu o acompanhamento de longo prazo de usuárias atuais de TH, mulheres que não usaram TH e mulheres que descontinuaram a TH, principalmente no início dos anos 2000.

Um aumento de até 2 vezes no risco de diagnóstico de câncer de mama é relatado em mulheres que fazem terapia combinada estrogênio-progestogênio por mais de 5 anos. Qualquer aumento do risco em pacientes que fazem terapia com o estrogênio isolado é substancialmente mais baixa do que a observada em pacientes que fazem terapia combinada com estrogênio-progestogênio. O nível de risco depende do tempo de uso. Resultados do maior estudo randomizado, placebo-controlado (WHI-estudo) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são apresentados abaixo.

Million Women Study - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de utilização

TH apenas com estrogênio

• Faixa etária (anos): 50-65.
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que nunca utilizaram a TH, durante um período de 5 anos*: 9-12 Taxa de risco **: 1,2
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH por mais de 5 anos de uso (95% CI): 1-2 (0-3).

Combinado estrogênio-progestogênio

• Faixa etária (anos): 50-65.
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que nunca utilizaram a de TH, durante um período de 5 anos *: 9-12 Taxa de risco **: 1,7.
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH por mais de 5 anos de uso (95% CI): 6 (5-7).

* Extraído da base de taxas de incidência em países desenvolvidos.
** Taxa de risco total. A razão do risco não é constante, mas aumenta conforme se prolonga a duração do uso.

Nota: Uma vez que a incidência de câncer de mama se difere entre os países da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também irá alterar proporcionalmente.

EUA Estudos WHI - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso

CEE estrogênio isolado

• Faixa etária (anos): 50-79.
• Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 21.
• Taxa de risco e 95% CI: 0,8 (0,7-1,0).
• Casos adicionais A cada 1.000 pacientes usuárias da TH por mais de 5 anos (95% CI): -4 (-6-0) *.

CEE + MPA estrogênio-progestogênio **

• Faixa etária (anos): 50-79.
• Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 14.
• Razão de risco e 95% CI: 1,2 (1,0-1,5).
• Casos adicionais por 1.000 pacientes da TH mais de 5 anos (95% CI): 4 (0-9).

*Estudos WHI em mulheres sem útero, que não mostraram um aumento no risco de câncer de mama.
** Quando a análise foi restrita a mulheres que não usaram a TH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os primeiros 5 anos de tratamento. Após 5 anos, o risco foi maior do que em não-usuários.

Risco de câncer endometrial

O risco de câncer de endométrio está em torno de 5 em cada 1.000 mulheres com útero que não utilizam a TH. Em mulheres com útero, o uso de estrogênio isolado na TH não é recomendado, pois aumenta o risco de câncer de endométrio. Dependendo da duração do uso de estrogênio isolado e da dose de estrogênio, pode ocorrer o aumento do risco de câncer do endométrio em estudos epidemiológicos variou entre 5 e 55 casos adicionais, diagnosticadas em cada 1.000 mulheres entre as idades de 50 e 65 anos.

A adição de progestogênio ao tratamento com estrogênio isolado durante pelo menos 12 dias no ciclo poderá prevenir esse aumento de risco. No Million Women Study, o uso durante 5 anos do tratamento combinado (sequencial ou contínuo), a TH não aumenta o risco de câncer endometrial [RR de 1,0 (0,8-1,2)].

Risco de câncer de ovário

O uso de estrogênio isolado ou estrogênio-progestogênio combinado na TH tem sido associado a um ligeiro aumento do risco de câncer de ovário. Uma meta análise de 52 estudos epidemiológicos relatou um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres que atualmente estão em TH em comparação com mulheres que nunca usaram TH (RR 1,43; 95% CI 1,31 – 1,56). Em mulheres na faixa etária de 50 a 54 anos em uso de TRHTH durante 5 anos o resultado é aproximadamente um caso extra a cada 2.000 usuárias. Já em mulheres entre 50 e 54 anos que não estão em TH, aproximadamente duas em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de 5 anos.

Risco de tromboembolismo venoso

A TH está associada a um aumento do risco relativo de 1,3 a 3 no desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é mais provável no primeiro ano de uso da TH.

Resultados dos estudos WHI são apresentados a seguir:

Estudos WHI - Risco adicional de TEV durante 5 anos de utilização

Estrogênio isolado oral*

• Faixa etária (anos): 50-59.
• Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 7.
• Taxa de risco e 95% CI: 1,2 (0,6-2,4).
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH mais de 5 anos (95% CI): 1 (-3-10).

Combinação estrogênio-progestogênio oral

• Faixa etária (anos): 50-59.
• Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 4.
• Taxa de risco e 95% CI: 2,3 (1,2-4,3).
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH mais de 5 anos (95% CI): 5 (1-13).

*Estudo em mulheres sem útero.

Risco de doença arterial coronariana

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente aumentado em pacientes utilizando a combinação de estrogênio-progestogênio na TH com idade superior a 60 anos.

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico

A terapia com estrogênio isolado e estrogênio-progestogênio está associado a um aumento do risco relativo de até 1,5 vezes de AVC isquêmico. O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico não é aumentado durante a utilização da TH. Este risco relativo não é dependente da idade ou da duração do tratamento, mas o risco basal é fortemente dependente da idade. O risco em geral de AVC em mulheres que utilizam TH irá aumentar com a idade.

WHI estudos combinados - Risco adicional de AVC isquêmico* com mais de 5 anos de uso

• Faixa etária (anos): 50-59.
• Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 8.
• Taxa de risco e 95% CI: 1,3 (1,1-1,6).
• Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH mais de 5 anos (95% CI): 3 (1-5).

* Nenhuma diferenciação foi feita entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.