Ação da Substância - Triplixam

Resultados de Eficácia

Resultados de Perindopril/Indapamida/Anlodipino como associação em dose fixa

A eficácia da associação em dose fixa foi estudada em dois estudos internacionais de fase III, randomizados e multicêntricos.

O primeiro estudo foi realizado em 148 pacientes com hipertensão não controlada em seu tratamento anti-hipertensivo em andamento e randomizados entre os dois grupos de dose fixa de perindopril 5 mg /indapamida 1,25 mg/anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus perindopril 5mg/indapamida 1,25mg e anlodipino 5mg (Per/Ind+Anl) administrados separadamente. Após 12 semanas de tratamento, a diminuição média da PAS/PAD foi semelhante nos dois grupos com -21,6/-15,3mmHg com Per/Ind/Anl e -20,0/-14,8mmHg em Per/Ind+Anl), resultando em mais de 80 % de pacientes controlados. O efeito total foi obtido desde o final do primeiro mês e mantido até o final do estudo.

O segundo estudo foi realizado em pacientes com hipertensão essencial não controlada após 1 mês de tratamento com Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: associação em dose fixa de Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg/Anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg (Per/Ind). Após o primeiro mês, a titulação condicional, com base no controle da pressão arterial, até Perindopril 10mg/Indapamida 2,5mg/Anlodipino 10mg poderia ser realizada. A duração do estudo foi de 4 meses.

No geral, 454 pacientes (valores médios: idade 55 anos, IMC 27 kg/m², supino PAS/PAD 162/101 mmHg, duração da hipertensão 6,5 anos) foram randomizados no estudo.

Após 1 mês de tratamento, supino PAS/PAD no consultório diminuiu em relação à linha de base em ambos os grupos de tratamento em favor da triterapia, levando a uma diferença entre grupos de -3,1 ± 1,3mmHg (p=0.021) para PAS e -3,2±0,9mmHg (p<0.001) para a PAD. Isto foi associado a uma melhor eficácia em termos de taxas de resposta: 72% respondedores em Per/Ind/Anl versus 53% em Per/Ind (p <0.0001).

Durante todo o estudo, foram avaliadas todas as dosagens da triterapia. Cada titulação para a dose seguinte proporcionou uma redução significativa da PAS/PAD dentro de cada grupo levando a um controle da PA em mais de 80% dos pacientes ao final do estudo.

Além disso, o monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) 24 horas e o monitoramento domiciliar da pressão arterial confirmaram a superioridade de Per5/Ind 1.25/Anl5 sobre Per5/Ind1.25 sobre M0-M1 e o efeito de redução da pressão arterial das titulações.

Nos dois estudos, não surgiram preocupações relacionadas à segurança e o perfil de segurança foi semelhante independentemente da dose.

Resultados de estudos de morbidade e mortalidade

O benefício da associação tripla de perindopril / indapamida + BCC foi estudada no estudo Advance de morbidade e mortalidade.

O estudo Advance foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, 2x2 desenho fatorial, destinado a determinar os benefícios da redução da pressão arterial com a associação em dose fixa de perindopril/indapamida versus placebo em comparação com a terapia padrão atual (comparação duplo cego) e de gliclazida MR baseado na estratégia de intensivo controle da glicose (Alvo de HbA1c de 6,5% ou menos) versus o controle de glicose padrão em eventos macrovasculares e microvasculares maiores em pacientes diabéticos tipo 2. A duração do seguimento foi de 4,3 anos.

No subgrupo de 3427 pacientes que receberam bloqueadores de canal de cálcio (BCC) no início do estudo, os 1669 pacientes aos quais se adicionou perindopril/indapamida apresentaram uma diminuição no risco relativo de morte de 28% (IC 95%: 10%, 43%) e uma redução não significativa de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular) de 12% (IC:95%: -8%; 28%), sem eventos adversos detectáveis.

População pediátrica

Não existem dados disponíveis com Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino em crianças.

Referências Bibliográficas

1 - Mourad, JJ.; Amodeo, C.; De Champvallins, M.; Brzozowska-Villate, R.; Asmar, R. Blood pressurelowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Journal of Hypertension, 1-15, 2017.
2 - Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Y e cols. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension. 2014;63 (2): 259-64.

Características Farmacológicas

Grupo terapêutico: inibidores da ECA, combinações. Inibidores da ECA, bloqueadores do canal de cálcio e diuréticos.

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino é uma associação de três anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão. O sal de perindopril arginina é um inibidor da enzima conversora de angiotensina, a indapamida, um diurético clorosulfamoilado e anlodipino, um inibidor do fluxo dos íons de cálcio do grupo dihidropiridina.

As propriedades farmacológicas do Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino derivam de cada um dos componentes administrados separadamente.

Em adição, a associação perindopril/indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Mecanismo de ação

Perindopril

Perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I (IECA) em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.

Isto resulta em:

• Uma redução na secreção de aldosterona;
• Um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona já não exerce feedback negativo;
• Uma redução na resistência periférica total com uma ação preferencial no leito vascular no músculo e no rim, sem retenção de sal e hídrica ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.

A ação anti-hipertensiva do perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixas ou normais de renina.

O perindopril atua através do seu metabólito ativo, perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

O perindopril reduz o trabalho do coração:

• Através de um efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por alterações no metabolismo das prostaglandinas: redução em pré-carga;
• Através da redução da resistência periférica total: redução pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

• Uma redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito;
• Uma redução na resistência vascular periférica total;
• Um aumento no débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco;
• Um aumento do débito sanguíneo regional no músculo.

Os testes de esforço também demonstraram melhora.

Indapamida

Indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada ao grupo dos diuréticos tiazídicos. A indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

Anlodipino

O anlodipino é um inibidor do fluxo iônico do cálcio do grupo dihidropiridina (bloqueador lento dos canais de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos íons cálcio para as células cardíacas e da musculatura lisa vascular.

Propriedades farmacodinâmicas

Perindopril/indapamida

Em pacientes hipertensos, independentemente da idade, a associação perindopril/indapamida exerce um efeito antihipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica na posição supina ou de pé. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziram efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.

Perindopril

Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: leve a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em supino e de pé.

A atividade anti-hipertensiva, após uma tomada única, é máxima entre 4 e 6 h e mantem-se durante 24h.

Existe um elevado bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina em 24h, de aproximadamente 80%. Em pacientes que respondem, a normalização da pressão sanguínea é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantémse sem taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebote na hipertensão.

Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas na resistência das artérias e produz uma redução na hipertrofia ventricular esquerda.

Se necessário, a adição de um diurético tiazídico provoca uma sinergia aditiva.

A associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associada ao diurético isolado.

Indapamida

A indapamida em monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas.

A sua atividade anti-hipertensiva é proporcional a uma melhora da complacência arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares.

Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Quando a dose do diurético tiazídico e diurético tiazídico relacionado é excedida, o efeito anti-hipertensivo permanece num platô, ao passo que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada.

Além disso, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em pacientes hipertensos, que a indapamida:

• Não tem efeito sobre o metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL;
• Não tem efeito sobre o metabolismo dos carboidratos, mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.

Anlodipino

O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular.

Não está completamente esclarecido o mecanismo segundo o qual o anlodipino alivia a angina, mas sabe-se que o anlodipino reduz a carga isquêmica total pelas duas ações seguintes:

• O anlodipino dilata as arteríolas periféricas e reduz assim a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Como a frequência cardíaca permanece estável, o consumo energético e as necessidades de oxigênio do miocárdio são reduzidas;
• O mecanismo de ação do anlodipino envolve provavelmente a dilatação das principais artérias e arteríolas coronarianas, tanto nas regiões normais como nas regiões isquêmicas. Esta dilatação aumenta a quantidade de oxigênio dispensada ao miocárdio nos pacientes com espasmo das artérias coronarianas (angina de Prinzmetal ou angina variante).

Nos pacientes com hipertensão, a tomada única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial tanto na posição de supino como na de pé ao longo das 24 horas. Em virtude da ação se manifestar lentamente, a hipotensão aguda não é uma característica da administração do anlodipino.

O anlodipino não tem sido associado a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lipídios plasmáticos, sendo adequado o seu uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Propriedades farmacocinéticas

Perindopril Arginina + Indapamida + Besilato de Anlodipino

A coadministração de perindopril/indapamida e anlodipino não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.

Perindopril

Absorção e biodisponibilidade

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora (perindopril é um pró-fármaco e o perindoprilato o metabólito ativo). A meia vida plasmática do perindopril é de 1 hora. Uma vez que a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e em consequência a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa tomada diária única, antes da refeição.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 0.2 L/kg para perindoprilato não ligado. A ligação das proteínas do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora de angiotensina, mas é dose dependente.

Biotransformação

O perindopril é um pró-farmaco. Vinte e sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação sanguínea como o metabólito ativo perindoprilato. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabólitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido entre 3 a 4 horas.

Eliminação

O perindoprilato é eliminado na urina e a meia vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando num estado de equilíbrio em 4 dias.

Linearidade/não linearidade

Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Populações especiais

• Idosos: a eliminação do perindoprilato é reduzida nos idosos, e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal;
• Pacientes com insuficiência renal: dependendo do grau de comprometimento (depuração de creatinina), é desejável um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal;
• Em caso de diálise: a depuração do perindoprilato é igual a 70 mL/min;
• Em pacientes com cirrose: A farmacocinética do perindopril é modificada, a depuração hepática da molécula é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formada não é reduzida e consequentemente não são necessários ajustes de dosagem.

Indapamida

Absorção

A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após a administração oral do produto.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é 79%.

Metabolismo e Eliminação

A meia vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média de 18h). As administrações repetidas não provocam acúmulo.

A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabólitos inativos.

Populações especiais

A farmacocinética não é alterada em pacientes com insuficiência renal.

Anlodipino

Absorção e Biodisponibilidade

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos séricos entre 6-12 horas pósdose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%.

A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente de 21 L/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% do anlodipino circulante liga-se às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos sendo excretados na urina 10% do composto parental e 60% dos metabólitos.

Eliminação

A meia vida de eliminação plasmática terminal é cerca de 35-50 horas e é consistente com a dose de uma tomada única diária.

Populações especiais

• Utilização em idosos: o tempo necessário para atingir o pico sérico de anlodipino é idêntico nos idosos e nos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos a depuração do anlodipino tende a ser mais reduzida com o consequente aumento da AUC e da meia vida de eliminação. Os aumentos na AUC e na meia vida de eliminação nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva são iguais aos esperados para o grupo etário estudado;
• Utilização em pacientes com função hepática comprometida: A informação clínica disponível sobre a administração do anlodipino em pacientes com função hepática comprometida é muito limitada. Pacientes com insuficiência hepática diminuíram a depuração do anlodipino com um consequente prolongamento da meia vida e aumento da AUC em aproximadamente 40-60%.

Dados de segurança pré-clínica

Perindopril

No estudo crônico de toxicidade oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o fígado, com danos reversíveis.

Nenhuma mutação gênica foi observada nos estudos in vitro e in vivo.

Estudos toxicológicos de reprodução (ratos, camundongos, coelhos e macacos) não mostraram nenhum sinal de embriotoxicidade ou teratogenicidade.

Contudo, foi demonstrado que inibidores da enzima conversora da angiotensina, como uma classe, provocam efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos:

• Lesões renais, aumento na mortalidade peri e pós-natal foram observados.

A fertilidade não foi prejudicada tanto em ratos machos quanto em fêmeas. Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos em longo prazo em ratos e camundongos.

Indapamida

As doses mais altas administradas oralmente em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais sintomas da intoxicação durante estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal foram relacionados com a ação farmacológica da indapamida, ou seja, bradipneia e vasodilatação periférica.

A indapamida demonstrou não possuir propriedades mutagênicas e cancerígenas.

Estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram nenhum efeito de embriotoxicidade ou teratogenicidade em camundongos, ratos ou coelhos.

A fertilidade não foi afetada em ratos macho ou fêmea.

Perindopril/indapamida

A associação perindopril/indapamida tem uma toxicidade ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas em ratos. Contudo, a associação provoca uma toxicidade gastrointestinal em cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem estar aumentados nos ratos (comparativamente ao perindopril).

Apesar disso, estes efeitos adversos aparecem em doses correspondendo a uma grande margem de segurança comparativamente às doses terapêuticas utilizadas.

Os estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico, carcinogênico ou teratogênico.

Anlodipino

Estudos de reprodução em ratos e camundongos mostraram retardo na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos com base em mg/kg.

Não foi apresentado nenhum efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg por dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg com base em mg/m²). Em um estudo no qual ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino por 30 dias numa dose comparável com a dose de humanos, baseado em mg/kg, foram encontradas diminuição da testosterona e do hormônio folículo-estimulante plasmáticos, bem como diminuição da densidade do esperma e do número de espermátides maduros e células de Sertoli.

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para proporcionar os níveis de dosagem diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg, não mostraram nenhuma evidência de carcinogênese. A dose mais elevada (semelhante para camundongos, e duas vezes* a dose máxima clínica de 10 mg com base em mg/m², recomendados para ratos), foi próximo da dose máxima tolerada por camundongos, mas não para ratos.

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com a droga em níveis tanto no gene ou no cromossomo.

*Baseado em um paciente com peso de 50 kg.