Ação da Substância - Trimbow

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de fase III em pacientes com DPOC incluiu dois estudos controlados com duração de 52 semanas. O estudo Trinity¹ comparou Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio com uma combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol 100/6 mcg por dose, duas inalações, duas vezes ao dia (1.368 pacientes randomizados). O estudo Trinity² comparou Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio com tiotrópio 18 mcg por dose em pó inalatório, uma inalação, uma vez ao dia, e em outro braço, uma combinação tripla aberta composta pela combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol 100/6mcg por dose (duas inalações, duas vezes ao dia) mais tiotrópio 18 mcg/dose em pó inalatório (uma vez por dia) em 2.691 pacientes randomizados. Ambos os estudos foram conduzidos em pacientes com um diagnóstico clínico de DPOC com limitação grave ou muito grave de fluxo de ar (VEF1 inferior a 50% do previsto), com sintomas avaliados pelo teste de avaliação da DPOC (CAT) com pontuação ≥10, e, com pelo menos uma exacerbação da DPOC no ano anterior. Os dois estudos incluíram aproximadamente 20% de pacientes que utilizaram espaçador (AeroChamber^® Plus).

Redução das exacerbações da DPOC¹, ²

Em comparação com combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio reduziu a taxa de exacerbações moderadas/graves em 23% (taxa de 0,41 versus 0,53 eventos por paciente/ano; p = 0,005) ao longo de 52 semanas. Comparado com tiotrópio, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio reduziu a taxa de exacerbações moderadas/graves ao longo de 52 semanas em 20% (0,46 versus 0,57 eventos por paciente/ano; p = 0,003), e também a taxa de exacerbações graves (ou seja, excluindo exacerbações moderadas) em 32% (0,067 versus 0,098 eventos por paciente/ano; p =0,017). Não foram observadas diferenças entre Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio e a combinação tripla aberta sobre as taxas de exacerbação moderada/grave (0,46 versus 0,45 eventos por paciente/ano).

Em comparação com a combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol, e com tiotrópio, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio prolongou significativamente o tempo até à primeira exacerbação (taxa de risco de 0,80 e 0,84, respectivamente; p = 0,020 e 0,015, respectivamente), com efeitos semelhantes observados ao comparar Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio com a combinação tripla aberta (taxa de risco de 1,06).

Efeitos sobre a função pulmonar¹, ²

Volume Expiratório Forçado no 1º segundo (VEF1) pré-dose

Em comparação com uma combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio melhorou o VEF1 pré-dose em 81 mL após 26 semanas de tratamento, e em 63 mL após 52 semanas de tratamento. Comparado com tiotrópio, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio melhorou o VEF1 pré-dose em 51 mL após 26 semanas de tratamento, e em 61 mL após 52 semanas de tratamento. Estas melhoras foram estatisticamente significativas (p <0,001).

Não foram observadas diferenças entre Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio e a combinação tripla aberta em relação ao VEF1 pré-dose (diferença de 3 ml após 52 semanas de tratamento).

VEF1 2 horas pós-dose ¹

Em comparação com uma combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio melhorou significativamente o VEF1 2 horas pós-dose em 117 mL, após 26 semanas de tratamento, e em 103 mL após 52 semanas de tratamento (p <0,001). Este desfecho só foi avaliado no estudo TRILOGY.

Capacidade Inspiratória (CI)²

Comparado com tiotrópio, Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio melhorou significativamente a CI em 39 mL (p = 0,025) e 60 mL (p = 0,001) após 26 e 52 semanas de tratamento, respectivamente. Efeitos similares foram observados com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio e a combinação tripla aberta. Este desfecho só foi avaliado no estudo Trinity.

Melhora dos sintomas¹, ²

Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio melhorou significativamente a dispneia (medida pela pontuação total do Índice Transicional de Dispneia - TDI) após 26 semanas de tratamento em comparação com os valores basais (em 1,71 unidades; p <0,001), mas a diferença média ajustada comparada com a combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol não foi estatisticamente significativa (0,21 unidades; p = 0,160). Uma análise de pacientes respondedores mostrou uma porcentagem significativamente maior de pacientes com melhora clínica significativa (pontuação focal ≥1) após 26 semanas com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio quando comparado com a combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol (57,4% versus 51,8%; p = 0,027). A avaliação da dispneia pelo TDI só foi realizada no estudo TRILOGY.

Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio também foi significativamente superior à combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol, e ao tiotrópio em termos de melhora na qualidade de vida medida pela pontuação total no questionário respiratório SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire). A análise de pacientes respondedores mostrou uma porcentagem significativamente maior de pacientes com melhora clinicamente significativa (redução em relação ao basal ≥ 4) após 26 e 52 semanas com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio quando comparada a combinação fixa de dipropionato de beclometasona e formoterol, mais tiotrópio, individualmente.

Referências Bibliográficas

1. Singh D et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 388: 963-73.
2. Vestbo J et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2017; 389(10082):1919-1929.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças obstrutivas das vias aéreas, adrenérgicos em combinações com anticolinérgicos.
Código ATC: R03AL09.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio contém dipropionato de beclometasona, formoterol e glicopirrônio numa formulação em solução, resultando em um aerossol extrafino com um diâmetro aerodinâmico mediano de massa média (MMAD) de cerca de 1,1 micrômetros e codeposição dos três componentes. As partículas de aerossol de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio são em média muito menores do que as partículas em formulações não extrafinas. Para o dipropionato de beclometasona, isto resulta num efeito mais potente do que as formulações com uma distribuição de tamanho de partícula não extrafino (100 mcg de dipropionato de beclometasona extrafina em Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio é equivalente a 250 mcg de dipropionato de beclometasona numa formulação não extrafina).

Dipropionato de beclometasona

Dipropionato de beclometasona, administrado por inalação, nas doses recomendadas, tem uma ação anti-inflamatória de glicocorticoide no interior dos pulmões. Os glicocorticoides são amplamente utilizados para a supressão da inflamação nas doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas como a DPOC. Sua ação é mediada pela ligação aos receptores de glicocorticoides no citoplasma, resultando no aumento da transcrição de genes que codificam proteínas anti-inflamatórias.

Formoterol

O formoterol é um agonista beta2-adrenérgico seletivo que produz relaxamento do músculo liso brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador se inicia rapidamente, dentro de 1-3 minutos após a inalação, e tem uma duração de 12 horas após uma única dose.

Glicopirrônio

Glicopirrônio é um antagonista de receptor muscarínico (anticolinérgico) de alta afinidade e de longa ação utilizado para inalação como tratamento broncodilatador na DPOC. O glicopirrônio funciona bloqueando a ação broncoconstritora da acetilcolina nas células do músculo liso, consequentemente dilatando as vias aéreas. O brometo de glicopirrônio é um antagonista do receptor muscarínico de alta afinidade, com seletividade 4 vezes maior para os receptores M3 em comparação com os receptores M2, como já demonstrado.

Propriedades Farmacocinéticas

Relacionadas com Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio

A exposição sistêmica ao dipropionato de beclometasona, formoterol e glicopirrônio combinados foi investigada em estudo farmacocinético realizado em indivíduos saudáveis. O estudo comparou os dados obtidos após o tratamento com uma dose única de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio (4 inalações de 100/6/25 microgramas, uma formulação não comercializada, contendo o dobro da concentração aprovado do glicopirrônio) ou uma dose única da combinação aberta de dipropionato de beclometasona/formoterol (4 inalações de 100/6 microgramas) mais o glicopirrônio (4 inalações de 25 microgramas). A concentração plasmática máxima e a exposição sistêmica do principal metabólito ativo do dipropionato de beclometasona (17-monopropionato de beclometasona) e formoterol foram semelhantes após administração da combinação fixa ou aberta. Para o glicopirrônio, a concentração plasmática máxima foi semelhante após a administração da combinação fixa ou aberta, enquanto que a exposição sistêmica foi levemente maior após a administração de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio do que com a combinação aberta. Este estudo também investigou o potencial de interação farmacocinética entre os princípios ativos de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio pela comparação dos dados farmacocinéticos obtidos após uma única dose da combinação aberta ou após uma dose única dos componentes individuais dipropionato de beclometasona/formoterol, ou de glicopirrônio. Não houve evidência clara de interação farmacocinética, no entanto, a combinação aberta mostrou níveis transitórios levemente elevados de formoterol e glicopirrônio logo após a administração, em comparação com os componentes individuais.

Uma comparação entre os estudos mostrou que a farmacocinética de 17- monopropionato de beclometasona, formoterol e glicopirrônio é similar em pacientes com DPOC e em indivíduos saudáveis.

Efeito de um espaçador

O uso de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio com o espaçador AeroChamber® Plus em pacientes com DPOC aumentou a deposição pulmonar de 17-monopropionato de beclometasona, formoterol e glicopirrônio (aumento da concentração plasmática máxima em 15%, 58% e 60%, respectivamente). A exposição sistêmica total (medida pela ASC 0-t) foi levemente reduzida para 17-monopropionato de beclometasona (37%) e formoterol (24%), e aumentada para o glicopirrônio (45%).

Efeito da insuficiência renal

A exposição sistêmica (ASC_0-t) ao dipropionato de beclometasona, ao seu metabólito 17-monopropionato de beclometasona e ao formoterol não foi afetada pela insuficiência renal leve/grave. Para o glicopirrônio, não houve impacto em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. No entanto, um aumento na exposição sistêmica total de até 2,5 vezes foi observado em indivíduos com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m²), como uma consequência da redução significativa da quantidade excretada na urina (redução de cerca de 90% na depuração renal de glicopirrônio). Simulações realizadas com um modelo farmacocinético mostraram que, mesmo quando as covariáveis tiveram valores extremos (peso corporal inferior a 40 kg e taxa de filtração glomerular concomitante abaixo de 27 mL/min/1,73 m²), a exposição aos princípios ativos de Dipropionato de Beclometasona + Fumarato de Formoterol + Brometo de Glicopirrônio permanece em uma faixa de aproximadamente 2,5 vezes comparada com a exposição em um paciente típico, com valores medianos das covariávies.

Relacionadas com dipropionato de beclometasona

O dipropionato de beclometasona é um pró-fármaco com uma afinidade de ligação fraca ao receptor de glicocorticoide, que é hidrolisado por enzimas esterases em um metabólito ativo, o 17-monopropionato de beclometasona, que tem uma atividade antiinflamatória tópica mais potente em comparação ao pró-fármaco, dipropionato de beclometasona.

Absorção, distribuição e biotransformação

O dipropionato de beclometasona inalado é rapidamente absorvido pelos pulmões; antes da absorção existe uma extensa conversão em 17-monopropionato de beclometasona, pelas enzimas esterases, encontradas na maioria dos tecidos. A disponibilidade sistêmica do metabólito ativo resulta da absorção pulmonar (36%) e da absorção gastrintestinal da dose deglutida. A biodisponibilidade do dipropionato de beclometasona deglutido é insignificante; no entanto, a conversão pré-sistêmica para o 17-monopropionato de beclometasona resulta em 41% de absorção da dose como metabólito ativo. Há um aumento aproximadamente linear na exposição sistêmica com o aumento da dose inalada. A biodisponibilidade absoluta após a inalação é de aproximadamente 2% e 62% da dose nominal para o dipropionato de beclometasona inalterado e 17-monopropionato de beclometasona, respectivamente. Após a administração intravenosa, a disposição de dipropionato de beclometasona e o seu metabolito ativo é caracterizado por sua elevada depuração plasmática (150 e 120 L/h, respectivamente), com um volume de distribuição pequeno em seu estado de equilíbrio para o dipropionato de beclometasona (20 L) e maior distribuição tecidual para o seu metabólito ativo (424 L). A ligação às proteínas plasmáticas é moderadamente alta.

Eliminação

A excreção fecal é a principal via de eliminação do dipropionato de beclometasona, principalmente como metabólitos polares. A excreção renal de dipropionato de beclometasona e seus metabólitos é insignificante. As meias-vidas de eliminação terminal são 0,5 e 2,7 horas para o dipropionato de beclometasona e o 17- monopropionato de beclometasona, respectivamente.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de dipropionato de beclometasona em pacientes com insuficiência hepática não foi estudada. No entanto, como o dipropionato de beclometasona sofre um metabolismo muito rápido, via enzimas esterases presentes no fluido intestinal, soro, pulmões e fígado, para formar os produtos mais polares (21-monopropionato de beclometasona, 17-monopropionato de beclometasona e beclometasona), não é esperado que a insuficiência hepática altere o perfil de segurança e farmacocinético do dipropionato de beclometasona.

Relacionada ao formoterol

Absorção e distribuição

Após a inalação, o formoterol é absorvido do pulmão e do trato gastrointestinal. A fração de uma dose inalada que é deglutida após a administração com um aerossol pode variar entre 60% e 90%. Pelo menos 65% da fração deglutida é absorvida pelo trato gastrointestinal. Picos de concentrações plasmáticas do formoterol inalterado ocorrem dentro de 0,5 a 1 hora após a administração oral. A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas é 61-64%, com 34% ligado à albumina. Não houve saturação da ligação na faixa de concentração alcançada com doses terapêuticas. A meia-vida de eliminação determinada após administração oral é de 2-3 horas. A absorção de formoterol é linear após a inalação de 12 a 96 microgramas de formoterol.

Biotransformação

O formoterol é amplamente metabolizado e a via principal envolve conjugação direta no grupo hidroxila fenólico. O ácido glicuronídeo conjugado é inativo. A segunda principal via envolve a O-desmetilação seguida por conjugação ao grupo 2'-hidroxila fenólico. Isoenzimas do citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) estão envolvidas na Odesmetilação do formoterol. O fígado parece ser o local primário de metabolismo. O formoterol não inibe as enzimas do CYP450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

A excreção urinária cumulativa de formoterol aumentou linearmente na faixa de dose de 12 a 96 microgramas após única inalação com inalador de pó seco. Em média, 8% e 25% da dose administrada foram excretadas como formoterol inalterado e total, respectivamente. Com base nas concentrações plasmáticas determinadas após a inalação de uma dose única de 120 microgramas em 12 indivíduos saudáveis, a meia-vida média de eliminação terminal foi de 10 horas. Os enantiômeros (R,R) e (S,S) representam cerca de 40% e 60% do fármaco inalterado excretado na urina, respectivamente. A proporção relativa dos dois enantiômeros permaneceu constante ao longo da faixa de doses estudada e não houve evidência de acumulação relativa de um enantiômero sobre o outro após administração repetida. Após administração por via oral (40 a 80 microgramas), 6% a 10% da dose foi recuperada na urina como fármaco inalterado em indivíduos saudáveis; até 8% da dose foi recuperada como glicuronídeo. Um total de 67% de uma dose oral de formoterol é excretada na urina (principalmente como metabólitos) e o restante nas fezes. A depuração renal de formoterol é de 150 mL/min.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética do formoterol não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática; no entanto, como o formoterol é eliminado principalmente através do metabolismo hepático, um aumento da exposição pode ser esperado em doentes com insuficiência hepática grave.

Relacionadas com glicopirrônio

A absorção e distribuição

O glicopirrônio tem uma estrutura de amônio quaternário, que limita a sua passagem através das membranas biológicas e produz absorção gastrointestinal lenta, variável e incompleta. Após a inalação de glicopirrônio, a biodisponibilidade no pulmão foi de 10,5% (com a ingestão de carvão ativado), enquanto que a biodisponibilidade absoluta foi de 12,8% (sem a ingestão de carvão ativado), confirmando a absorção gastrointestinal limitada e indicando que mais de 80% da exposição sistêmica de glicopirrônio foi da absorção pulmonar. Após inalações repetidas, duas vezes por dia, com doses que variam de 12,5 a 50 microgramas por meio de aerossol em pacientes com DPOC, o glicopirrônio apresentou uma farmacocinética linear com pouca acumulação sistêmica no estado de equilíbrio estável (taxa de acumulação mediana 2,2- 2,5).

O volume de distribuição aparente terminal (Vz) de glicopirrônio inalado foi aumentado em comparação com a infusão intravenosa (IV) (6.420 L versus 323 L), o que reflete a eliminação mais lenta após a inalação.

Biotransformação

O padrão metabólico de glicopirrônio in vitro (microssomas de fígado e hepatócitos de seres humanos, cães, ratos, camundongos e coelhos) foi similar entre as espécies e a principal reação metabólica foi a hidroxilação nos anéis fenil ou ciclopentil. CYP2D6 foi a única enzima responsável pelo metabolismo de glicopirrônio.

Eliminação

A meia-vida de eliminação média do glicopirrônio em voluntários saudáveis foi de aproximadamente 6 horas após injeção intravenosa (IV), enquanto que, após a inalação em pacientes com DPOC, a meia-vida média de eliminação variou de 5 a 12 horas no estado de equilíbrio. Após uma injeção (IV) única de glicopirrônio, 40% da dose foi excretada na urina dentro de 24 horas. Em pacientes com DPOC recebendo repetidas doses, duas vezes por dia, de glicopirrônio inalado, a fração da dose excretada na urina variou de 13,0% a 14,5% no estado de equilíbrio. A depuração renal média foi similar em toda a faixa de doses testadas e após a inalação única ou repetida (intervalo de 281- 396 mL/min).