Ação da Substância - Tridil

Resultados de Eficácia

Hipertensão perioperatória

A Nitroglicerina é utilizada efetivamente na prevenção e controle da hipertensão e diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio quando administrada antes^1,2, durante^3,4,5,6 e após cirurgia de revascularização miocárdica^7,8 e também em outros estudos clínicos^6,9 através de infusão intravenosa na dose média de 0,8 a 2,1 mcg/kg/min.

Em doses de 32 a 300 mcg/minuto por via intravenosa, a Nitroglicerina produziu uma redução significativa (20 a 40%) da pressão arterial sistólica, pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão venosa central e em muitos estudos a pressão da artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar. A diminuição da pré e pós-carga não foi acompanhada por alterações significativas na frequência cardíaca, índice cardíaco e índice de volume sistólico.¹⁰

Referências Bibliográficas:

1. Kaye, S.E.: Dimai, W. and Gattiker, R. Intravenous nitroglycerin during surgery for coronary artery disease. Anaesth Intens Care. 1981; 9: 247-254.
2. Sethna, D.H.; Moffitt, E.A.; Bussell, J.A.; Raymond, M.J.; Matloff, J.M.; Gray, R,J.: Intravenous nitroglycerin and myocardial metabolism during anesthesia in patients undergoing myocardial revascularization. Anesth Analg l982a; 61: 828-833.
3. Bale, R.; Powles, A.; Wyatt, R. I.V. glyceryl trinitrate: Haemodynamic effects and clinical use in cardiac surgery. Brit J Anaesth. 1982; 54: 297-301. 
4. Franke, N.: Schmucker, P.; van Ackern, K.; Kreuzer, E.; Reichart, B. Control of afterload by intravenous nitroglycerin in patients undergoing myocardial revascularization. Anaesthetist. 1979; 28: 484-488.
5.Kaplan, J.A. and Jones, E.L. Vasodilator therapy during coronary artery surgery. Comparison of nitroglycerin and nitroprusside. J Thoracic Cardiovasc Surg. 1979; 77:301-309.
6. Tobias, M.A. Comparison of nitroprusside and nitroglycerine for controlling hypertension during coronary artery surgery. Brit J Anaesth. 1981; 53: 891-896.
7. Flaherty, J.T.; Magee, P.A.; Gardner, T.L.; Potter, A. and MacAllister, N.P. Comparison of intravenous nitroglycerin and sodium nitroprusside for treatment of acute hypertension developing after coronary artery bypass surgery. Circulation 1982a; 65: 1072-1077.
8. Stinson. E.B.: Holloway, E.L.; Derby, G.; Oyer, P.E.; Hollingsworth, J.: Griepp, R.B.; Harrison, D.C. Comparative hemodynamic responses to chlorpromazine, nitroprusside, nitroglycerin, and trimethaphan immediately' after open heart operations. Circulation 1975; 51, 52 (Suppl. 1):1-26-33.
9. Stengert, K.B.; Wilsey, B.L.; Hurley, E.J.; Grehl, T.M.; Lurie, A.J.;Klein, R.C.; Upjohn, L.R.: Incremental intravenous nitroglycerin for control of afterload during anesthesia in patients undergoing myocardial revascularization. Anaesthesist 1978a; 27: 223-227.
10. Sorkin EM, Brodgen RN, Romankiewicz JA. Intravenous Glyceryl Trinitrate (Nitroglycerin) A review of its Therapeutic Efficacy. Drugs 1984;27: 45-80

Indução de hipotensão intraoperatória

Em um estudo aberto com 54 pacientes, Chestnut e cols avaliaram a eficácia da Nitroglicerina intravenosa na indução de hipotensão intraoperatória durante procedimentos neurocirúrgicos. A pressão arterial média foi mantida entre 50 a 90 mm Hg. Houve redução de 47% da pressão arterial média em 22 pacientes com aneurismas e malformação arterio-venosas nos quais a dose de Nitroglicerina foi titulada para produzir um efeito normotensivo (pressão arterial média entre 80 a 90 mm Hg).Os autores concluiram que a Nitroglicerina produziu uma hipotensão controlada rápida com rápido retorno ao nível pressórico basal com a descontinuação do fármaco.

Referências Bibliográficas:

1. Chestnut. J.S.: Albin, M.S.: Gonzalez Abola_E., Newfield, P. and Maroon. J.C. Clinical evaluation of intravenous nitroglycerin for neurosurgery. J Neurosurg 1978; 48: 704-711

Controle da Insuficiência Cardíaca Congestiva

A infusão intravenosa de Nitroglicerina melhorou a função ventricular esquerda em pacientes com falência ventricular esquerda pós-infarto agudo do miocárdio^{1,2,3,4,5,6,7} A taxa de infusão de 37 mcg/mL em 12 pacientes com falência ventricular esquerda produziu uma redução de 45% da pressão de enchimento ventricular com apenas 7% de queda da pressão arterial média . Na continuação deste estudo, a taxa de infusão média de Nitroglicerina de 57,3 mcg/min diminuiu a pressão de enchimento ventricular esquerdo em 51%, pressão arterial média em 17% e índice cardíaco em 9%.^4,5

Referências Bibliográficas:

1. Bussmann, W.D.; Schofen, H. and Kaltenbach, M. Effects of intravenous nitroglycerin on haemodynamics and ischemic injury in patients with acute myocardial infarction. European J Cardiol 1978; 8: 61-74.
2. Class. J.J.; Bareiss. P.; Pasquali, J.L.; Meyer, R.; Weryha, A.; Storck, D.; Warter, J. Intravenous nitroglycerin as vasodilator therapy in acute myocardial infarction. Semaine des Hopifaux de Paris 1978; 54: 919-924.
3. Derrida. J.P; Sal, R.; Chiche, P. Nitroglycerin infusion in acute myocardial infarction. New England J Medic 1977; 297: 336.
4. Flaherty, J.T.; Reid, P.R.; Kelly, D.T.; Taylor, D.R.; Weisfeldt, M.L. and Pitt, B. Intravenous nitroglycerin in acute myocardial infarction. Circulation 1975; 51: 132-139.
5. Flaherty, J.T.; Come, P.C.; Baird, M.G.; Rouleau, J.; Taylor, D.R.; Weisfeldt, M.L.; Greene, H.L.; Becker, L.C. and Pitt, B. Effects of intravenous nitroglycerin on left ventricular function and ST segment changes in acute myocardial infarction. British Heart Journal 1976; 38: 612-621.
6. LePailleur, C. Intravenous trinitroglycerin during acute myocardial infarction with cardiac failure. Cooperative study of 68 patients. Nouvelle Presse Medicale 1979; 8: 257-260.
7. Mikhailov, A.A.; Lazutin, V.K.; Zhelnow, V.V.; Simonov, V.I.;Giliarovsky, A.K.; Brown, D.K. Use of nitroglycerin during the acute period of myocardial infarction. Kardiologiya 1981; 21:65-69.

Infarto Agudo do Miocárdio

Estudos prospectivos e randomizados^1,2,3 envolvendo 104 pacientes, foram realizados com infusão de Nitroglicerina durante 48 horas ou placebo iniciada entre as primeiras 18 horas do infarto agudo do miocárdio.O objetivo era avaliar se a infusão prolongada de Nitroglicerina evitava a progressão da isquemia miocárdica.

A análise retrospectiva dos grupos de pacientes evidenciou que de acordo com a fase precoce ou tardia do tratamento apenas nos pacientes em que a Nitroglicerina foi iniciada com menos de 10 horas após o desencadeamento da dor ocorreu melhor resposta da fração de ejeção.

A avaliação da extensão do infarto do miocárdio realizada através de doses seriadas de CPK mostrou que a injúria miocardica foi menos frequente no grupo Nitroglicerina tratado precocemente(8%) que o grupo tratado tardiamente (26%) ou nos 2 grupos que receberam placebo (33% e 18%).¹

Referências Bibliográficas:

1. Flaherty, J.T.; Becker, L.D.; Weisfeldt, M.L.; Weiss, J.L.; Gerstenblith, G.; Kaltman, C.H. and Bulkley, B.H. Results of a prospective randomized clinical trial of intravenous nitroglycerin in acute myocardial infarction. Circulation 1980; 62 (Supplement 111): 111-82.
2. Flaherty, J.T.; Bulkley, B.H.; Weisfeldt, M.L.; Weiss, J.L.; Gerstenblith, G.; Kallman, C.; Becker, L.C. Importance of early administration of intravenous nitroglycerin to preserve ischemic myocardium. Amer J Cardiol 1981; 47: 490.
3. Flaherty, J.T.; Becker, L.C.; Bulkley, B.H.; Weiss, J.L.; Gerstenblith, G.; Kallman, C.H.; Silverman, K.J.; Wei, J.Y.; Pitt, B.; Weisfeldt, M.L. A randomised prospective trial of intravenous nitroglycerin in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1983; 68: 576-588.

Angina pectoris

Estudo aberto realizado em casos de angina instável não responsivos com nitrato oral, betabloqueadores ou bloqueador de canal de cálcio com infusão de Nitroglicerina em infusão contínua apresentaram alívio da dor completa ou parcial variando de 36 a 100%.1 Em todos os estudos clínicos a taxa de infusão foi ajustada de acordo com a resposta individual do paciente através do alívio da dor, redução da pressão arterial sistólica a um valor pré-determinado^2,3,4), dose máxima atingida⁵ ou presença de reações adversas.1,2,5,6A taxa de infusão final variou de 47 a 152 mcg/min entre os inúmeros estudos e devido à grande variabilidade individual dos pacientes. A duração do tratamento variou de 3 a 7 dias.

Referências Bibliográficas:

1. Kaplan, K.; Davison, R.; Parker, M.; Przybylek, J.; Teagarden, J.R.; Lesch, M. Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy. Amer J Cardiol 1983; 51: 694-698.
2. DePace. N.L.; Herling, I.M.; Kotler, M.N.; Hakki, A.H.; Spielmann. S.R.; Segal, B.L. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential pathophysiologic mechanisms of action. Archives of Internal Medicine 1982; 142: 1806-1809.
3. Mikolich, J.R.; Nicoloff, N.B.; Robinson, P.H. and Logue, R.B. Relief of refractory angina with continuous intravenous infusion of nitroglycerin. Chest 1980; 77: 375-379.
4. Roubin, G.S.; Harris, P.J.: Eckhardt, I.; Hensley, W. and Kelly, D.T. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Australian and New Zealand Journal of Medicine 1982; 12: 598-602.
5. Dauwe. F.: Affaki, G.; Waters, D.D.; Theroux, P.; Mizgala, H.F. Intravenous nitroglycerin in refractory unstable angina. Amer J Cardiol 1979; 43: 416.
6. Kaplan, J.A. Nitroglycerin for the treatment of hypertension during coronary artery surgery; in Robinson and Kaplan (Eds) The International Symposium on the Clinical use of Tridil, Intravenous Nitroglycerin pp. 26-34 (The Medicine Publishing Foundation, Oxford 1982).

Características Farmacológicas

O Nitroglicerina é quimicamente intitulado como 1,2,3-trinitrato de propanotriol, e, genericamente denominado Nitroglicerina.

Nitroglicerina é um vasodilatador coronariano de ação direta que produz um relaxamento da musculatura lisa. Está também indicado para controle da hipertensão arterial perioperatória, para produzir hipotensão controlada durante intervenções cirúrgicas, para tratar de emergências hipertensivas, e para tratar a insuficiência cardíaca congestiva associada com infarto do miocárdio. Nitroglicerina também tem sido utilizada para tratar a hipertensão pulmonar.

Apesar da predominância dos efeitos a nível venoso, a Nitroglicerina produz dilatação, tanto a nível arterial como a nível venoso, em relação direta com a dose.

Já a administração de Nitroglicerina, na forma de solução injetável, permite a obtenção rápida de altas concentrações de Nitroglicerina na circulação sistêmica e pronto início da terapia, principalmente no tratamento urgente da insuficiência cardíaca congestiva e da isquemia aguda.

Mecanismo de Ação

Semelhante a outros nitritos e nitratos orgânicos, a Nitroglicerina é convertida em óxido nítrico (NO), um radical reativo livre. O óxido nítrico, composto ativo intermediário comum a todos os agentes desta classe, ativa a enzima guanilato ciclase, estimulando a síntese de guanosina 3 ', 5'-monofosfato cíclico (GMPc). Este segundo mensageiro, em seguida, ativa uma série de fosforilações de proteínas quinase dependente nas células do músculo liso, o que resulta na desfosforilação da cadeia leve da miosina de fibras musculares lisas e posterior liberação de íons de cálcio. O estado contrátil do músculo liso é normalmente mantido por uma cadeia leve de miosina fosforilada (estimulada por um aumento de íons de cálcio).

Assim, o nitrito ou nitrato induzido por desfosforilação da cadeia de miosina emite sinais a célula para liberação de cálcio, e assim, relaxar as células musculares lisas e produzir vasodilatação.

Acredita-se que os nitratos regulam a relação de oferta e consumo de oxigênio pelo miocárdio através da redução da pressão arterial sistêmica e pressão arterial pulmonar (pós-carga) e redução do débito cardíaco secundária à dilatação periférica. Nitratos relaxam os vasos venosos periféricos diminuindo o retorno venoso para o coração, reduzindo a pré-carga. Nitratos reduzem a pressão arterial e venosa, resultando em uma redução da tensão na parede ventricular esquerda durante a sístole, o que diminui a pós-carga. Assim, o nitrato induz e aumenta a vasodilatação venosa e diminui a capacidade de resistência das arteríolas, reduzindo a pré e a pós-carga e a redução da demanda de oxigênio cardíaco.

O fluxo sanguíneo coronariano total pode ser aumentado por nitritos e nitratos em pacientes com coração normal, mas em pacientes com isquemia, a Nitroglicerina não aumenta o fluxo sanguíneo coronariano total, apenas redistribui o sangue para áreas isquêmicas. Este efeito é provavelmente devido à dilatação preferencial do fármaco dos vasos da circulação coronária, que, na presença de doença aterosclerótica coronariana, redireciona a distribuição do suprimento sanguíneo coronariano para áreas isquêmicas.

Nitratos causam um aumento transitório da frequência cardíaca e contratilidade miocárdica, que normalmente aumentaria o consumo de oxigênio pelo miocárdio, mas o nitrato diminui a tensão da parede ventricular resultando em uma redução na demanda de oxigênio pelo miocárdio e melhora da angina pectoris. Além disso, a Nitroglicerina relaxa todos os outros tipos de músculo liso, incluindo a musculatura lisa brônquica, biliar, gastrintestinal, uretral e uterina. Nitritos e nitratos são antagonistas funcionais da acetilcolina, noradrenalina e histamina.

Farmacocinética

O volume de distribuição de Nitroglicerina é de cerca de 3L/kg e a Nitroglicerina é eliminada deste volume a taxas extremamente rápidas, apresentando meia-vida sérica de cerca de 3 minutos. Taxas de depuração observadas (perto de 1 L/kg/min) excedem em muito o fluxo sanguíneo hepático; os locais conhecidos do metabolismo extra-hepático incluem os glóbulos vermelhos e as paredes vasculares.

Os metabólitos de Nitroglicerina, 1,3 - e 1,2-dinitrato de glicerina, apresentam meia-vida de cerca de 40 minutos e são excretados pelos rins. Os dinitratos são vasodilatadores menos eficazes que a Nitroglicerina, mas são mais duradouros no soro, e sua contribuição para o efeito geral dos nas infusões de longa duração da Nitroglicerina não é conhecida. Os dinitratos são posteriormente metabolizados para mononitratos (não vasoativos) e, por fim, para glicerol e dióxido de carbono.

Para evitar o desenvolvimento de tolerância à Nitroglicerina, sabe-se que intervalos livres do fármaco de 10 a 12 horas são suficientes; intervalos mais curtos não foram bem estudados. Num ensaio clico bem controlado, os indivíduos que receberam Nitroglicerina pareceram apresentar um efeito rebote ou de retirada, de modo que a tolerância ao exercício no final do intervalo diário livre do fármaco foi menor do que o exibido pelo grupo paralelo que recebeu o placebo.

A Nitroglicerina pode ser administrada por via oral, spray (lingual), sublingual, intrabucal, tópica, ou via intravenosa. Independentemente da via de administração, nitratos orgânicos são metabolizados pela enzima glutationa-orgânica nitrato redutase, de modo que a biotransformação sistêmica ou hepática pré-sistêmica é o fator determinante da biodisponibilidade e duração da ação das várias preparações. O início de ação para a Nitroglicerina é imediata após a administração IV.