Ação da Substância - Tractocile

Resultados de Eficácia

Dados pré-clínicos de segurança

Não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos durante as duas semanas de estudos de toxicidade intravenosos (em ratos e cães) com doses cerca de 10 vezes mais altas que a dose terapêutica humana (até 20 mg/kg/dia sc), durante os três meses de estudo. A maior dose subcutânea de Acetato de Atosibana foi de aproximadamente duas vezes a dose terapêutica humana e não produziu nenhum efeito adverso.

Não foram realizados estudos que avaliassem a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial.

Estudos de toxicidade reprodutiva, com doses desde a implantação até a fase tardia da gestação, não apresentaram efeitos sobre a mãe ou o feto. A exposição do feto de ratos foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida por fetos humanos durante a infusão em mulheres. Estudos em animais mostraram a inibição da lactação como resultado da inibição da ação da ocitocina.

Acetato de Atosibana não é oncogênica nem mutagênica em testes in vitro e in vivo.

Dados clínicos

Acetato de Atosibana - foi avaliado em um extenso programa de estudos clínicos em comparação com vários agentes usados na terapia tocolítica, como terbutalina, salbutamol, ritodrinafenoterol, nifedipino e isoxuprina.

Três estudos multinacionais, multicêntricos, duplo-cegos, randomizados compararam a eficácia e a segurança da Acetato de Atosibana com a terapia convencional com agonistas beta adrenérgicos (beta-agonistas) em 742 mulheres com 23-33 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro - 363 receberam Acetato de Atosibana (dose de 6,75 mg intravenosa em bolus seguida de 300 mcg/min IV por 3 horas e depois 100 mcg/min IV); 379 receberam um beta-agonista (dose titulada de ritodrina, salbutamol ou terbutalina intravenosa por pelo menos 18 horas até 48 horas). Não houve diferenças significantes entre a Acetato de Atosibana e os beta-agonistas no retardo do trabalho de parto por 48 horas (88,1% vs 88,9%; P=0,99) ou sete dias (79,7% vs 77,6%; P=0,28). A efetividade tocolítica foi similar em termos de idade gestacional média e peso ao nascer (2,491 ±813 g vs 2,461±831 g).

Efeitos adversos maternos, particularmente cardiovasculares (8,3% vs 81,2%; P < 0,001), foram reportados mais frequentemente em gestantes que receberam beta-agonistas, resultando em maior número de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (1,1% vs 15,4%, P = 0,0001). Nenhuma diferença estatística foi observada em relação aos controles neonatais / infantes com quaisquer medicações. Os resultados dos estudos mostraram que a eficácia tocolítica da Acetato de Atosibana foi comparável à terapia convencional com beta-agonistas, mas associada com muito menos efeitos adversos cardiovasculares permitindo concluir que a Acetato de Atosibana oferece vantagens clínicas em comparação com os beta-agonistas.

Um estudo prospectivo, aberto, randomizado, comparou a eficácia e a segurança de Acetato de Atosibana com as terapias convencionais com beta-agonistas, bloqueadores de canais de cálcio, sulfato de magnésio ou outro agente tocolítico, isolados ou em combinação, e/ou repouso no leito, em mulheres com 24 a 34 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro. Um total de 295 gestantes recebeu Acetato de Atosibana e 290 cuidados convencionais. Os resultados mostraram que em um número significantemente maior de pacientes que receberam Acetato de Atosibana o parto não ocorreu no período de 48 horas, sem nenhum tocolítico alternativo, em relação ao grupo convencional (77,6% vs 56,6%; P<0,001). Mais mulheres no grupo Acetato de Atosibana não necessitaram tocolíticos alternativos (85,1% vs 62,8%; P<0,001).

A segurança materna e fetal foi significantemente superior com Acetato de Atosibana, e a segurança neonatal foi comparável entre os grupos de tratamento. Acetato de Atosibana foi associada com menos eventos adversos em relação aos demais tocolíticos.

Um metanálise de 9 estudos clínicos determinou o custo-eficácia de Acetato de Atosibana em comparação com os betamiméticos no tratamento do parto prematuro. Acetato de Atosibana e betamiméticos apresentaram eficácias clínicas similares no retardo do trabalho de parto prematuro por pelo menos 48 h (P=0,910), mas o uso de Acetato de Atosibana foi associado com um número significantemente menor de eventos adversos (P<0,008).

Os resultados da análise mostraram que a Acetato de Atosibana apresentou uma melhor relação custo-eficácia do que ritodrina ou isoxuprina.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Acetato de Acetato de Atosibana é um peptídeo sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da ocitocina humana.

Em ratos e cobaias, a Acetato de Atosibana mostrou ligar-se aos receptores da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações uterinas.

O Acetato de Atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a Acetato de Atosibana não exibiu efeitos cardiovasculares.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a Acetato de Atosibana na dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a latência uterina.

O início do relaxamento do útero após a administração de Acetato de Atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora) durante 12 horas.

Propriedades Farmacocinéticas

Em mulheres sadias, não grávidas, que receberam infusões de Acetato de Atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico (steady state) aumentaram proporcionalmente à dose.

O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose. Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão de Acetato de Atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas em steady state foram atingidas dentro de uma hora após o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533 ng/mL).

Após a finalização da infusão, a concentração plasmática rapidamente declina com meia-vida inicial e meia-vida terminal, respectivamente, de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.

A ligação de Acetato de Atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A Acetato de Atosibana não interfere nas hemácias.

A Acetato de Atosibana atravessa a barreira placentária.

Após a infusão de 300 mcg/min em mulheres grávidas sadias, a razão de concentração de Acetato de Atosibana fetal/materna foi de 0,12.

Foram identificados dois metabólitos da Acetato de Atosibana no plasma e na urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a Acetato de Atosibana na segunda hora e no final da infusão foram, respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se acumula em tecidos. Estudos in vitro demonstram que esse metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a Acetato de Atosibana na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O metabólito é excretado no leite materno.

A Acetato de Atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito. Não se sabe a proporção de Acetato de Atosibana excretada pelas fezes.

Não há experiência com Acetato de Atosibana no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Parece improvável que a Acetato de Atosibana iniba o citocromo P450 em humanos.