Reações Adversas - Tevapacli

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente similares entre os pacientes que receberam Paclitaxel para o tratamento de câncer de ovário, mama, carcinoma de não-pequenas células de pulmão ou sarcoma de Kaposi. Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções (incluindo infecções oportunistas) e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de menor intensidade de dose e de cuidados de suporte.

Análise Agrupada dos Eventos Adversos Ocorridos em Estudos com o Agente Único

Toxicidades Hematológicas

Supressão da medula óssea foi a principal toxicidade dose-limitante de Paclitaxel. Neutropenia, a mais importante toxicidade hematológica, foi dependente da dose e do esquema posológico e, em geral, rapidamente reversível. Entre as pacientes tratadas em um estudo FASE III no câncer de ovário como terapia de segunda linha, com infusão de três horas, a contagem de neutrófilos reduziu-se abaixo de 500 células/mm³ em 14% dos pacientes tratados com uma dose de 135 mg/m², comparado a 27% com uma dose de 175 mg/m²(p= 0,05). Neutropenia grave (< 500 células/ mm³) foi mais frequente com infusão de 24 horas do que com infusão de 3 horas; a duração da infusão teve um maior impacto na mielodepressão do que a dose. A neutropenia não pareceu aumentar com a exposição cumulativa e não pareceu ser mais frequente ou mais grave em pacientes que haviam se submetido à radioterapia anterior.

Ocorreu febre com frequência (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódios infecciosos ocorreram frequentemente e foram fatais em 1% de todos os pacientes e incluíram sepse, pneumonia e peritonite.

Infecções no trato urinário e no trato respiratório superior foram as complicações infecciosas relatadas com maior frequência. Na população de pacientes imunodeprimidos com estágio avançado de doença causada por HIV e sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS em estágio avançado, 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção oportunista. O uso de terapia de suporte, incluindo o G CSF, é recomendado para pacientes que sofrem de neutropenia grave.

20% dos pacientes apresentaram queda na contagem de plaquetas abaixo de 100.000 células/mm³ pelo menos uma vez durante o tratamento; 7% tiveram uma contagem de plaquetas < 50.000 células/mm³ no momento do seu pior nadir. Episódios de sangramento foram relatados em 4% de todos os ciclos e por 14% de todos os pacientes, mas a maioria dos episódios hemorrágicos era localizada e a frequência desses eventos não foi relacionada à dose ou ao esquema posológico de Paclitaxel.

Observou-se anemia (Hb <11 g/dL) em 78% dos pacientes, considerada grave (Hb <8 g/dL) em 16% dos casos. Não se observou nenhuma relação consistente entre a dose ou o esquema posológico e a frequência de anemia.

Reações de Hipersensibilidade

Todos os pacientes receberam pré-medicação antes da terapia com Paclitaxel. A dose ou o esquema posológico de Paclitaxel não interferem na frequência e gravidade das reações de hipersensibilidade. No estudo FASE III para o tratamento de segunda linha do câncer de ovário, a infusão em 3 horas não foi associada a maior incidência de reações de hipersensibilidade, quando comparada a infusão de 24 horas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos. Os sintomas mais frequentes observados durante essas reações graves foram dispneia, rubor, dor no peito e taquicardia. Dor abdominal, dor nas extremidades, diaforese e hipertensão também são notadas. Reações de hipersensibilidade menores, principalmente rubor e reações cutâneas, não necessitaram de tratamento e não impediram a continuação da terapia com Paclitaxel.

Calafrios e dores nas costas em associação com reações de hipersensibilidade foram reportados.

Cardiovasculares

Ocorreu hipotensão, durante as 3 primeiras horas de infusão, em 12% de todos os pacientes e em 3 % de todos os ciclos administrados. Ocorreu bradicardia, durante as três primeiras horas de infusão, em 3% de todos os pacientes e 1% de todos os ciclos.

Anormalidades de condução cardíaca graves foram reportadas em <1% dos pacientes durante o tratamento com Paclitaxel. Estes eventos incluíram síncope, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão e trombose venosa.

Se os pacientes desenvolverem anormalidades significativas de condução durante a administração de Paclitaxel, terapia apropriada deve ser instituída e monitoramento eletrocardiográfico contínuo deve ser realizado durante a terapia subsequente com Paclitaxel.

Fibrilação atrial e taquicardia supraventricular foram reportadas.

Respiratórias

Pneumonia intersticial, fibrose pulmonar e embolismo pulmonar foram reportadas.

Neurológicas

A frequência e gravidade de manifestações neurológicas foram influenciadas por terapias prévias e concomitantes com agentes neurológicos. Em geral, a frequência e a gravidade das manifestações neurológicas foram dose-dependentes em pacientes recebendo Paclitaxel como agente único. A frequência da neuropatia periférica aumenta com a dose cumulativa. Parestesia ocorre comumente na forma de hiperestesia. A neuropatia periférica foi a causa da descontinuação de Paclitaxel em 1% de todos os pacientes. Sintomas sensoriais normalmente melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a descontinuação de Paclitaxel. Neuropatias pré-existentes resultando de terapias anteriores não são uma contraindicação para a terapia com Paclitaxel.

Outros eventos neurológicos graves relatados após a administração de Paclitaxel (paclitaxel, além da neuropatia periférica) foram raros (<1%) e incluíram epilepsia do tipo grande mal, síncope, ataxia e encefalopatia.

Neuropatia autonômica resultando em íleo paralítico foi reportada. Foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), em particular nos pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas. Estes efeitos foram, em geral, reversíveis. Raros relatos na literatura sobre a anormalidade visual potencial em pacientes tem sugerido lesão persistente do nervo óptico.

Ocorreram relatos pós-comercialização de ototoxicidade (perda de audição e tinitus).

Artralgia / Mialgia

Não há relação consistente entre dose ou esquema de tratamento com Paclitaxel e a frequência ou gravidade de artralgia/mialgia. Sessenta por cento dos pacientes tratados apresentaram artralgia/mialgia; 8% apresentaram sintomas graves. Geralmente os sintomas foram transitórios e ocorreram dois ou três dias após administração de Paclitaxel e cessaram dentro de poucos dias. A frequência e gravidade de sintomas musculoesqueléticos permaneceram inalterados durante o período de tratamento.

Hepáticas

Necrose hepática e encefalopatia hepática foram relatadas.

Gastrintestinais

Náuseas/vômitos, diarreia e mucosite de leves a moderadas foram relatados muito comumente por todos os pacientes. Mucosite foi dependente do esquema posológico e ocorreu com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas.

Obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite, colite isquêmica, desidratação, esofagite, constipação e ascites foram reportadas. Relatos raros de enterocolite neutropênica (tiflite), apesar da coadministração do G-CSF, foram observados em pacientes tratados com Paclitaxel isolado e em combinação com outros agentes quimioterápicos.

Reações no Local da Injeção

Durante a administração intravenosa, as reações no local da injeção foram normalmente leves e consistiram de edema, dor, eritema, flacidez, e endurecimento localizados; ocasionalmente extravasamento pode resultar em celulite. Descamação da pele e/ou peeling foram relatados, algumas vezes relacionados a extravasamento. Descoloração da pele também pode ocorrer. Estas reações foram observadas com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. A recorrência de reações cutâneas no local de um extravasamento anterior após a administração de Paclitaxel em outro acesso venoso foi relatada.

Eventos mais graves, como flebite, celulite, endurecimento, esfoliação da pele, necrose e fibrose foram reportados.

Em alguns casos a ocorrência de reação no local da injeção deu-se durante uma infusão prolongada ou após um período de 1 semana a 10 dias.

Outros Eventos Clínicos

A alopecia foi observada em quase todos os pacientes (87%).

Foram observadas alterações transitórias na pele resultante da reação de hipersensibilidade relacionada ao Paclitaxel, porém nenhuma outra toxicidade cutânea foi significativamente associada à administração de Paclitaxel. Alterações nas unhas (mudanças de pigmentação ou descoloração do leito ungueal) foram incomuns (2%). Edema foi relatado em 21% dos pacientes (17% deles sem edema basal); somente 1% apresentou edema grave e nenhum paciente necessitou de descontinuação do tratamento. O edema era usualmente focal e relacionado à doença. Observou-se edema em 5% dos ciclos nos pacientes normais e não se registrou aumento com o tempo no estudo.

Anormalidades cutâneas relacionadas à radiação assim como relatos de erupção maculopapulosa, prurido, síndrome de Stevens-Johnson, e necrose epidérmica tóxica foram reportados.

Relatos de astenia e mal-estar também foram recebidos como parte da contínua vigilância da segurança de Paclitaxel.

Terapia combinada

Paclitaxel + trastuzumabe

Quando Paclitaxel foi administrado com uma infusão de 3 horas em combinação com trastuzumabe para tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de mama metastático, os seguintes eventos (sem levar em consideração a relação com Paclitaxel ou trastuzumabe) foram relatados mais frequentemente do que em relação ao Paclitaxel administrado como agente único: insuficiência cardíaca, infecção, calafrios, febre, tosse, rash, artralgia, taquicardia, diarreia, hipertonia, epostase, acne, herpes simplex, ferimento acidental, insônia, rinite, sinusite, e reação no local da injeção. Algumas destas diferenças na frequência podem ser devido ao número e duração aumentados de tratamentos com a combinação Paclitaxel / trastuzumabe vs. Paclitaxel como agente único. Eventos graves foram relatados a taxas similares para Paclitaxel / trastuzumabe e Paclitaxel como agente único.

A administração de trastuzumabe em combinação com Paclitaxel em pacientes previamente tratados com antraciclinas resultou em frequência e gravidade aumentadas de disfunção cardíaca em comparação com pacientes tratados com Paclitaxel como agente único e raramente foi associada com morte. Em tudo com exceção destes casos raros, pacientes responderam ao tratamento médico apropriado.

Paclitaxel + cisplatina

Quando administrado por uma infusão de 3 horas para quimioterapia de primeira linha para o câncer de ovário, neurotoxicidade, artralgia/mialgia, e hipersensibilidade foram relatados como mais frequentes e graves por pacientes tratados com Paclitaxel seguido de cisplatina do que por pacientes tratados com ciclofosfamida seguida de cisplatina. Mielodepressão pareceu ser menos frequente e grave com Paclitaxel sendo administrado por infusão de 3 horas seguido de cisplatina quando comparado com a terapia com ciclofosfamida seguida de cisplatina.

Comparação de neurotoxicidade nos estudos cruzados CA139-209 e CA139-022 sugere que, quando Paclitaxel é administrado em combinação com cisplatina 75 mg/m², a incidência de neurotoxicidade grave é mais comum quando a dose de Paclitaxel for 175 mg/m² em infusão de 3 horas (21%) do que com a dose de 135 mg/m² realizada em infusão de 24 horas (3%).

Paclitaxel + doxorrubicina

Insuficiência cardíaca congestiva foi relatada na terapia combinada de Paclitaxel e doxorrubicina em pacientes com câncer de mama metastático sem tratamento prévio e sem quimioterapia anterior.

Casos de infarto do miocárdio foram raramente relatados. Disfunção cardíaca e redução da fração de ejeção ventricular esquerda ou falha ventricular são relatadas tipicamente em pacientes em tratamento com Paclitaxel que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.

Paclitaxel + radioterapia

Pneumonite por radiação foi relatada em pacientes recebendo radioterapia concomitante.

Eventos adversos por frequência

A frequência dos eventos adversos listada abaixo é definida usando o seguinte:

• Muito comum (≥ 10%);
• Comum (≥ 1%, < 10%);
• Incomum (≥ 0,1%, < 1%);
• Raro (≥ 0,01%, < 0,1%);
• Muito raro (< 0,01%);
• Não conhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis).

Infecções e infestações:

• Muito comum: infecção.
• Incomum: choque séptico.
• Raro: pneumonia, sepse.

Desordens do sangue e do sistema linfático:

• Muito comum: mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, febre, sangramento.
• Raro: neutropenia febril.
• Muito raro: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica.

Desordens do sistema imunológico:

• Muito comum: reações menores de hipersensibilidade (principalmente vermelhidão e erupção cutânea).
• Incomum: reações significantes de hipersensibilidade requerendo tratamento (exemplo: hipotensão, edema angioneurótico, desconforto respiratório, urticária generalizada, edema, dor nas costas, calafrios).
• Raro: reações anafiláticas (seguida de morte).
• Muito raro: choque anafilático.

Desordens no metabolismo e nutrição:

• Muito raro: anorexia.
• Não conhecido: síndrome de lise tumoral.

Desordens psiquiátricas:

• Muito raro: estado de confusão.

Desordens do sistema nervoso:

• Muito comum: neurotoxicidade (principalmente: neuropatia periférica).
• Raro: neuropatia motora (com fraqueza menor distal resultante).
• Muito raro: neuropatia autonômica (resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática), epilepsia do tipo grande mal, convulsões, encefalopatia, tontura, cefaleia, ataxia.

Desordens nos olhos:

• Muito raro: distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), particularmente em pacientes que tenham recebido doses maiores que as recomendadas, fotopsia, embaçamento visual.
• Não conhecido: edema macular.

Desordens no ouvido e labirinto:

• Muito raro: perda da audição, tinitus, vertigem, ototoxicidade.

Desordens cardíacas:

• Muito comum: ECG anormal.
• Comum: bradicardia.
• Incomum: cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática, taquicardia com bigeminismo, bloqueio AV e síncope, infarto do miocárdio.
• Muito raro: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular.

Desordens vasculares:

• Muito comum: hipotensão.
• Incomum: hipertensão, trombose, tromboflebite.
• Muito raro: choque.

Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino:

• Raro: dispneia, derrame pleural, insuficiência respiratória, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar.
• Muito raro: tosse.

Desordens gastrointestinais:

• Muito comum: náusea, vômito, diarreia, mucosite.
• Raro: obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica, pancreatite.
• Muito raro: trombose mesentérica, colite pseudomembranosa, esofagite, constipação, ascite.

Desordens hepato-biliares:

• Muito raro: necrose hepática (seguida de morte), encefalopatia hepática (seguida de morte).

Desordens do tecido subcutâneo e da pele:

• Muito comum: alopécia.
• Comum: alterações transientes e leves na pele e unhas.
• Raro: prurido, erupção cutânea, eritema, flebite, celulite, esfoliação da pele, necrose e fibrose, radiation recall.
• Muito raro: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, onicólise (pacientes em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés).
• Não conhecido: esclerodermia, lupus eritematoso cutâneo.

Desordens musculo-esqueléticas, nos ossos e tecidos de conexão:

• Muito comum: artralgia, mialgia.
• Não conhecido: lupus eritematoso sistêmico.

Desordens gerais e condições do local da administração:

• Comum: reações no local da injeção (incluindo edema, dor, eritema, endurecimento localizados, o extravasamento pode resultar em celulite).
• Raro: astenia, mal estar, pirexia, desidratação, edema.

Investigações:

• Comum: elevação grave no AST (SGOT), elevação grave na fosfatase alcalina.
• Incomum: elevação grave na bilirrubina.
• Raro: aumento da creatinina no sangue.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações da Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.