Ação da Substância - Telzir

Resultados de Eficácia

 No estudo SOLO, o uso de Fosamprenavir Cálcico 1400 mg + ritonavir 200 mg uma vez ao dia, associado a abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, em pacientes sem tratamento prévio para o HIV, foi capaz de reduzir a carga viral de HIV-1 RNA a < 400 cópias/mL em 69% e a < 50 cópias/mL em 55% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 203 células/mL. Os resultados obtidos foram independentes da contagem basal de CD4+ e da carga viral basal. No mesmo estudo, o grupo comparativo fez uso de nelfinavir 1250 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia. A redução da carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL ocorreu em 68% e para < 50 cópias/mL em 53% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 207 células/mL.

No estudo KLEAN, pacientes sem tratamento prévio para a infecção pelo HIV que fizeram uso de Fosamprenavir Cálcico 700 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, associados a dois ITRNs, duas vezes ao dia, tiveram reduzida a carga viral de HIV-1 RNA para < de 400 cópias/mL (73%) e para < 50 cópias/mL (66%). Fosamprenavir Cálcico demonstrou ser não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg também associada a dois ITRNs, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL em 71% e para < 50 cópias/mL em 65% dos pacientes.

Em pacientes com tratamento prévio com inibidores de protease, Fosamprenavir Cálcico 700 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 24 semanas, reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 42% dos pacientes e se mostrou não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 40% dos pacientes.

Pacientes Pediátricos

Avaliou-se a segurança, o perfil farmacocinético e a resposta virológica de Fosamprenavir Cálcico em pacientes pediátricos de 4 semanas a 18 anos de idade.

O uso de Fosamprenavir Cálcico nesta população está corroborado pelas evidências de estudos bem controlados de Fosamprenavir Cálcico em adultos com dados adicionais de dois estudos abertos de Fosamprenavir Cálcico em pacientes pediátricos e dados de segurança de suporte de um terceiro estudo. Não há dados disponíveis para pacientes pediátricos com menos de 4 semanas de idade.

O estudo APV29005 avaliou esquemas de dosagem duas vezes ao dia de Fosamprenavir Cálcico associado a ritonavir, enquanto outro (APV20003) avaliou a dosagem de Fosamprenavir Cálcico associado a ritonavir uma vez ao dia. Os dois estudos incluíram outros agentes antirretrovirais. Foram determinadas as doses e as formulações (Fosamprenavir Cálcico em comprimidos ou suspensão oral, ritonavir em cápsulas ou solução oral) em função do peso e idade do paciente.

Os dois estudos principais, APV29005 (Fosamprenavir Cálcico com ou sem ritonavir) e APV20002 (Fosamprenavir Cálcico com ritonavir), avaliaram esquemas posológicos de duas vezes ao dia em combinação com outros agentes antirretrovirais. O terceiro estudo, APV20003, avaliou a administração uma vez ao dia de Fosamprenavir Cálcico com ritonavir e forneceu dados de segurança adicionais. Foram determinadas as doses e as formulações (Fosamprenavir Cálcico em comprimidos ou suspensão oral, ritonavir em cápsulas ou solução oral) em função do peso e idade do paciente.

De 109 pacientes no estudo APV29005, 20 pacientes não submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease (18 dos quais não submetidos a tratamento anterior) receberam fosamprenavir sem ritonavir, e 49 pacientes não submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease (23 dos quais não submetidos a tratamento anterior) e 40 pacientes submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease receberam fosamprenavir com ritonavir. No estudo APV20002, 49 pacientes não haviam recebido tratamento anterior com inibidores de protease e 5 haviam sido tratados anteriormente com esses fármacos.

No estudo APV29005, 65% das crianças com 2 a < 6 anos de idade em tratamento com fosamprenavir sem ritonavir atingiram RNA de HIV- 1 < 400 cópias/mL na semana 24 e 60% na semana 48.

No estudo APV29005, 71% dos pacientes não submetidos a tratamento anterior com inibidores de protease e 55% dos que haviam sido tratados anteriormente com inibidores de protease entre crianças de 2 a 18 anos em tratamento com fosamprenavir e ritonavir atingiram RNA de HIV-1 de < 400 cópias/mL na semana 24 (total de 64%). Na semana 48, esses valores foram 73% e 48% (e globalmente 62%), respectivamente.

No estudo APV20002, 72% das crianças < 2 anos de idade, a maioria das quais não submetidas a tratamento anterior com inibidores de protease, atingiram RNA de HIV-1 de < 400 cópias/mL na semana 24 e 65% na semana 48.

Na semana 24, no estudo APV29005, o aumento mediano na contagem de células CD4+ foi de 350 células/mm³ em crianças não submetidas a tratamento anterior com inibidores de protease, com idades de 2 a < 6 anos, em tratamento com fosamprenavir sem ritonavir. Em crianças de 2 a 18 anos em tratamento com fosamprenavir com ritonavir, o aumento mediano na contagem de células CD4+ foi de 184 células/mm³ no grupo não submetido a tratamento anterior com inibidores de protease, e de 150 células/mm³ no grupo já tratado anteriormente com inibidores de protease. Na semana 48, esses valores foram 340, 217 e 180 células/ mm³, respectivamente.

Na semana 24, no estudo APV20002, o aumento mediano na contagem de células CD4+ foi de 400 células/mm³ em bebês de 4 semanas a < 6 meses de idade, e de 278 células/mm³ em bebês de 6 meses a < 2 anos. Na semana 48, esses valores foram 210 e 348 células/mm³, respectivamente.

Gravidez

O fosamprenavir foi avaliado no Antiretroviral Pregnancy Registry em 162 mulheres durante a gravidez e no pós-parto. Houve 146 bebês nascidos com vida, 125 exposições durante o primeiro trimestre e 36 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo 4 deficiências congênitas reportadas em bebês nascidos com vida. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e o uso seguro de fosamprenavir na gravidez humana não foi estabelecido.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O fosamprenavir é uma pró-droga de amprenavir. É o sal monocálcico do éster de fosfato de amprenavir, sendo hidrolisado para fosfato inorgânico e para o metabólito ativo, amprenavir, a medida que é absorvido pelo epitélio intestinal. O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídeo da protease de HIV. O fármaco bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral. O fosamprenavir demonstrou ter pouca ou nenhuma atividade antiviral ou propriedades de inibição de enzimas in vitro. Considera-se que qualquer inibição observada com fosamprenavir nesses estudos é causada por quantidades mínimas de amprenavir.

Mecanismo de ação

O fosamprenavir requer metabolismo in vivo para gerar o componente ativo, amprenavir. Na ausência de metabolismo in vivo, o fosamprenavir tem atividade insignificante em ensaios enzimáticos e antivirais in vitro. Portanto, esses ensaios são conduzidos usando-se amprenavir, um inibidor competitivo da protease de HIV. Ele bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral.

O amprenavir é um inibidor potente e seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. Em cenários experimentais isolados, a sinergia foi demonstrada in vitro em combinação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina, abacavir e o inibidor da protease saquinavir. O composto demonstrou ter efeito aditivo em combinação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.

A coadministração de ritonavir com fosamprenavir (100 mg/700 mg duas vezes ao dia ou 200 mg/1400 mg uma vez ao dia) aumenta a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente duas vezes, e a C_t,ss em quatro a seis vezes, em comparação com os valores obtidos quando o fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia) é administrado sem o ritonavir. Ambos os esquemas de combinação de fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia e 1400 mg/200 mg uma vez ao dia) mantêm as concentrações plasmáticas de amprenavir acima dos valores IC50 médios contra o HIV, tanto para pacientes não previamente tratados (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,146 µg/mL) quanto para pacientes já intensamente experimentados em inibidores de proteases (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,90 µg /mL).

Resistência in vitro

Experimentos de passagem serial demonstraram que a mutação I50V da protease é fundamental para o desenvolvimento de resistência ao amprenavir in vitro, com a variante tríplice I50V+M46I/L+I47V resultando em aumento superior a 10 vezes da IC50 para o amprenavir. Esse perfil de resistência de mutação tríplice não foi observado com outros inibidores da protease, seja em estudos in vitro, seja no ambiente clínico. As variantes resistentes in vitro a amprenavir permaneceram suscetíveis ao saquinavir, indinavir e nelfinavir, mas mostraram redução de 3 a 5 vezes na suscetibilidade ao ritonavir.

O mutante tríplice I50V+M46I/L+I47V foi instável durante a passagem in vitro na presença do saquinavir, com perda da mutação I47V. O desenvolvimento de resistência ao saquinavir resultou em nova sensibilização ao amprenavir. A passagem do mutante tríplice pelo indinavir, nelfinavir ou ritonavir resultou na seleção de mutações adicionais de protease, levando a dupla resistência. A mutação I84V, observada transitoriamente in vitro, foi raramente selecionada durante o tratamento com o amprenavir. Dados recentes adicionais de experimentos de passagem in vitro também identificaram a seleção pelo amprenavir das mutações de protease I54M e V32I+I47V.

Resistência in vivo

Adultos não expostos anteriormente a inibidores da protease

O perfil de resistência observado com o amprenavir na prática clínica é diferente daquele observado com outros inibidores da protease. De maneira consistente com os primeiros experimentos in vitro, o desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento, em muitos casos, está associado à mutação I50V. No entanto, constatou-se que os três mecanismos alternativos observados durante experimentos de passagem in vitro também resultaram no desenvolvimento de resistência durante o uso do amprenavir na clínica. O desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento pode envolver as mutações I50V ou I54L/M ou V32I+I47V ou, raramente, I84V. Cada um dos quatro padrões genéticos pode ser acompanhado por mutações secundárias adicionais, principalmente M46I/L, e produzir vírus com suscetibilidade reduzida ao amprenavir e certa resistência cruzada ao ritonavir. Mas a suscetibilidade aos fármacos indinavir, nelfinavir e saquinavir é mantida.

A tabela a seguir resume as mutações associadas com o desenvolvimento de redução de suscetibilidade fenotípica ao amprenavir em indivíduos tratados com este fármaco.

Em indivíduos não submetidos a tratamento anterior, foram observadas diferenças significativas entre os que receberam a combinação fosamprenavir/ritonavir, os que receberam fosamprenavir sem ritonavir e aqueles que receberam nelfinavir, com relação ao aparecimento de resistência aos fármacos inibidores de protease (IP) e inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN). Não houve evidências (0%) de seleção por fosamprenavir/ritonavir das mutações de proteases (PRO) primárias ou secundárias associadas ao desenvolvimento de resistência a amprenavir ou ritonavir, no estudo APV30002 em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com antirretrovirais, durante 48 semanas.

Por outro lado, na população viral do estudo APV30002, que adquiriu as mutações PRO primárias D30N ou L90M, a proporção de resistência ao nelfinavir entre os indivíduos tratados com este fármaco foi de 31% (17/54). Houve diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à seleção de mutações PRO primárias ou secundárias (p<0,001).

A resistência a ITRN resultante do tratamento foi significativamente menos frequente entre indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (4/32, 13%) em comparação com os participantes tratados com nelfinavir (31/54, 57%) (p<0,001).

A incidência de mutações de PRO resultantes do tratamento associadas à resistência ao amprenavir foi significativamente mais baixa em indivíduos que receberam fosamprenavir/ritonavir uma vez ao dia (0%), em comparação com fosamprenavir duas vezes ao dia sem ritonavir (17%).

O aparecimento de resistência a ITRN resultante do tratamento também foi significativamente menos frequente em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir em comparação com fosamprenavir como monoterapia (4/32, 13% vs. 16/29, 55%).

Embora a seleção de mutações de protease não tenha sido observada em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com terapia antirretroviral (TARV) no estudo APV30002 e que receberam fosamprenavir reforçado com ritonavir em dose baixa durante 48 semanas, presume-se, caso o fosamprenavir resulte na seleção de mutações, que estas sejam as mesmas selecionadas pelo amprenavir (I50V, I54L/M, V32I+/-I47V ou I84V).

No estudo APV30001, em indivíduos não submetidos a tratamento antirretroviral (TARV), as seguintes mutações foram observadas com fosamprenavir sem o reforço de ritonavir em dose baixa: I54L/M, V32I+I47V e M46I.

Indivíduos expostos a inibidores da protease

Muitas variantes de IP-resistentes in vitro, assim como 322 de 433 (74%) variantes clínicas de IP-resistentes a múltiplos inibidores de protease, foram suscetíveis ao amprenavir. A principal mutação de protease associada com resistência cruzada ao amprenavir após tratamento ineficiente com outros inibidores de protease foi I84V, em particular quando as mutações L10I/V/F estavam presentes.

Em uma população exposta a IP, não se pode afirmar que as mutações que surjam durante a terapia sejam sempre atribuíveis ao esquema do estudo. Existe a possibilidade de as mutações estarem presentes ou armazenadas como uma minoria de espécies após um esquema prévio de IP e que o início de esquemas subsequentes resultem no seu reaparecimento, em particular nas semanas iniciais após a introdução do esquema. Entretanto, mutações que surgiram após a oitava semana com fosamprenavir/ritonavir em indivíduos expostos previamente a IP no estudo APV30003 foram, de modo geral, substituições associadas ao aparecimento de resistência ao amprenavir.

Em termos de suscetibilidade fenotípica, no estudo APV30003, a comparação do valor basal indicou que a incidência de resistência cruzada fenotípica (≥ 2,5 vezes a resistência - VR) conferida em consequência de exposição prévia a IP, foi menor com amprenavir (amprenavir 15%, lopinavir 22%, saquinavir 25%, indinavir 30%, ritonavir 35% e nelfinavir 55%).

Análises conduzidas a fim de determinar limiares fenotípicos revelaram que as proporções em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (com ≥ 5 vezes a resistência [VR] ao amprenavir em valores basais) que alcançaram ≥ 0,7 log10 cópias/mL e ≥ 1,0 log10 cópias/mL de redução do HIV-1 RNA no plasma na Semana 24 foram de 50% e 40% respectivamente, comparados com 25% e 17% para indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir (com valor basal ≥ 5 vezes a resistência (VR) ao lopinavir). Fosamprenavir/ritonavir pode, consequentemente, oferecer resposta melhorada em comparação a lopinavir /ritonavir nos indivíduos com a resistência fenotípica aumentada. É improvável que ocorra resistência cruzada entre o amprenavir e inibidores de transcriptase reversa devido a alvos enzimáticos diferentes. O fosamprenavir não é recomendado para uso como monoterapia, devido ao rápido aparecimento de vírus resistentes.

Pacientes pediátricos

Os estudos pediátricos APV20002 e APV29005 recrutaram 163 pacientes. Trinta e quatro pacientes tiveram insucesso virológico confirmado durante as 48 semanas de tratamento. Foram obtidos dados pareados dos vírus para determinar a resistência decorrente do tratamento de 22/34 dos pacientes. Nove desses vinte e dois pacientes com insucesso virológico confirmado tiveram vírus selecionados dos dados pareados dos vírus e obtiveram reduções na suscetibilidade ao fármaco decorrentes do tratamento.

Seis de nove pacientes receberam Fosamprenavir Cálcico /ritonavir e cinco foram experientes a tratamento, enquanto 3 de 9 eram virgens de tratamento com antirretrovirais e recebiam Fosamprenavir Cálcico sem reforço de ritonavir. A suscetibilidade a amprenavir foi selecionada em vírus de 5/9 pacientes, enquanto 6/9 adquiriram suscetibilidade reduzida a ITRNs. Mutações maiores associadas à resistência a protease surgiram em vírus de quatro pacientes com insucesso virológico inicial.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado a amprenavir e fosfato inorgânico antes da circulação sistêmica. A conversão de fosamprenavir para amprenavir parece ocorrer principalmente no epitélio intestinal. O metabolismo do amprenavir é inibido pelo ritonavir, por meio da inibição do CYP3A4, resultando em aumento das concentrações plasmáticas do amprenavir.

As propriedades farmacocinéticas do amprenavir após a coadministração de fosamprenavir e ritonavir têm sido avaliadas em adultos sadios e pacientes vivendo com HIV e nenhuma diferença relevante foi observada entre os dois grupos.

Para aumentar a palatabilidade e melhorar a adesão, no caso de crianças e adolescentes, recomenda-se administrar as doses de Fosamprenavir Cálcico suspensão oral junto com alimentos. As recomendações de dose para esta população foram baseadas em estudos pediátricos em que o Fosamprenavir Cálcico em suspensão oral foi administrado juntamente com alimentos e, portanto, levam em consideração os efeitos observados dos alimentos.

Absorção

Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia e ritonavir 200 mg uma vez ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com média geométrica (IC 95%) da concentração plasmática máxima (C_máx) de amprenavir, no estado de equilíbrio, de 7,24 (6,32-8,28) µg/mL, ocorrendo aproximadamente duas (0,8-5,0) horas após a administração (t_máx).

A concentração plasmática geométrica (Cmín) de amprenavir no estado de equilíbrio foi de 1,45 (1,16-1,81) µg/mL e a AUC_24,ss foi de 69,4 (59,7-80,8) h*µg/mL. Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com uma média geométrica (IC 95%) de concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio de 6,08 (5,38-6,86) µg/mL, ocorrendo aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) hora após a administração (t_máx).

A média geométrica da concentração plasmática de amprenavir no estado de equilíbrio (Cmín) foi de 2,12 (1,77-2,54) µg/mL, e a AUC_24,ss, de 79,2 (69,0-90,6) h*µg/mL. Fosamprenavir Cálcico comprimidos ou suspensão oral, administrados em jejum, apresentaram valores equivalentes de AUC_∞ plasmática de amprenavir. A suspensão oral apresentou C_máx plasmática de amprenavir 14% maior quando comparada com os comprimidos.

A biodisponibilidade absoluta de fosamprenavir em seres humanos não foi estabelecida.

A administração de comprimidos de fosamprenavir (1400 mg) com uma refeição com alto teor de gordura não alterou a farmacocinética de amprenavir no plasma, em comparação com a administração desta formulação em jejum. Fosamprenavir Cálcico comprimidos pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente de amprenavir após a administração de fosamprenavir é de aproximadamente 430 litros (6 litros/kg, assumindo-se um peso corporal de 70 kg), sugerindo um grande volume de distribuição, com o amprenavir penetrando livremente os tecidos além da circulação sistêmica. Esse valor diminui em aproximadamente 40% quando o fosamprenavir é coadministrado com o ritonavir, mais provavelmente devido ao aumento na biodisponibilidade de amprenavir.

O amprenavir exibe ligação a proteínas de aproximadamente 90%. O fármaco liga-se a glicoproteínas ácidas alfa1 (AAG) e albumina, mas possui afinidade mais alta com AAG.

Metabolismo

Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado para amprenavir e fosfato inorgânico, já que é absorvido através do epitélio intestinal. O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 1% excretados inalterados na urina. A principal via de metabolismo é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450.

O metabolismo de amprenavir é inibido pelo ritonavir, via inibição de CYP3A4, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de amprenavir.

O amprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente. Portanto, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos de CYP3A4 têm de ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com fosamprenavir e ritonavir.

Eliminação

Após a administração de fosamprenavir, a meia-vida de amprenavir é de 7,7 horas. A meia-vida plasmática de amprenavir é aumentada quando fosamprenavir é coadministrado com ritonavir. A principal via de eliminação de amprenavir é por meio de metabolismo hepático, com menos de 1% excretado inalterado na urina. Os metabólitos contribuem para, aproximadamente, 14% da dose administrada de amprenavir na urina, e, aproximadamente, 75% nas fezes.

Populações especiais de pacientes

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de amprenavir após a administração de fosamprenavir suspensão oral e comprimidos, com ou sem ritonavir, foi caracterizada em um modelo de farmacocinética da população incluindo 212 pacientes pediátricos vivendo com HIV recrutados em três estudos. O fosamprenavir sem ritonavir foi administrado nas doses de 30 a 40 mg/kg duas vezes ao dia a crianças de 2 a 5 anos. A combinação de fosamprenavir com ritonavir foi administrada como fosamprenavir 30 mg/kg com ritonavir 6 mg/kg uma vez ao dia a crianças de 2 a 18 anos, e como fosamprenavir 18 a 60 mg/kg com ritonavir 3 a 10 mg/kg a crianças de 2 meses a 18 anos. Os pesos corporais variaram de 3,2 a 103 kg na linha de base. O clearance aparente de amprenavir diminuiu a medida que o peso e a idade aumentaram. O clearance aparente ajustado para o peso foi mais alto em crianças menores de 4 anos, indicando que crianças menores requerem doses maiores em mg/kg de fosamprenavir. Com base no modelo, prevê-se que os esquemas posológicos recomendados de fosamprenavir para pacientes pediátricos manterão as exposições plasmáticas a amprenavir similares às de adultos. Na tabela abaixo são apresentadas as médias geométricas (intervalo de confiança de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos de amprenavir no estado de equilíbrio nesta população são apresentadas por esquema de dosagem e grupo etário.

Tabela 01. Parâmetros farmacocinéticos para amprenavir no estado de equilíbrio em pacientes pediátricos tratados com Fosamprenavir Cálcico e ritonavir duas vezes ao dia:

Idosos

A farmacocinética de fosamprenavir quando administrado em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar as disfunções hepática, renal ou cardíaca potenciais, doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal não foram especificamente estudados. A eliminação renal não é a principal via de eliminação de amprenavir ou ritonavir. O impacto da insuficiência renal sobre a eliminação de amprenavir e ritonavir deve ser mínimo. Portanto, nenhum ajuste da dose da combinação fosamprenavir/ritonavir é considerado necessário.

Insuficiência hepática

O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático. Foram avaliados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir plasmático em um estudo de doses repetidas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 com insuficiência hepática tratados com Fosamprenavir Cálcico associado a ritonavir em comparação com indivíduos controle pareados com função hepática normal.

Para indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh de 5-6), recomenda-se um esquema de dosagem de 700 mg de Fosamprenavir Cálcico duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de 100 mg de ritonavir uma vez ao dia com base numa C_máx do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (17%), AUC(_0-T) do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (22 %) e valores de C_t semelhantes em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema padrão de 700 mg/100 mg de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir duas vezes ao dia.

Para indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9), recomenda-se um esquema de dosagem de 450 mg de Fosamprenavir Cálcico duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de100 mg de ritonavir uma vez ao dia.

Embora a previsão seja de que o esquema de dosagem de 450 mg de Fosamprenavir Cálcico duas vezes ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resulte em valores de C_t do amprenavir total no plasma aproximadamente 35 % mais baixos, os valores de C_t do amprenavir plasmático livre serão aproximadamente 67 % mais altos do que os observados em indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia.

Para indivíduos com insuficiência hepática moderada, o esquema de dosagem de 700 mg de Fosamprenavir Cálcico uma vez ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resultou em Cméd do amprenavir plasmático 24 % mais baixa, C_méd 65% mais baixa e C_t do amprenavir livre, aproximadamente, 42 % mais baixa em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, com um esquema de dosagem com comprimidos de Fosamprenavir Cálcico em indivíduos com insuficiência hepática moderada não seria possível obter parâmetros farmacocinéticos para o amprenavir plasmático comparáveis aos do esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir duas vezes ao dia em indivíduos com função hepática normal.

Para indivíduos com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh de 10-13), uma redução da dosagem para 300 mg de Fosamprenavir Cálcico , duas vezes ao dia, com uma redução da frequência de dosagem de ritonavir 100 mg uma vez ao dia resultou em uma C_máx do amprenavir plasmático 19% mais baixa, AUC_(0-t) 23% mais baixa e valores de C_t 38% mais baixos. No entanto, os valores de C_t do amprenavir plasmático livre foram similares aos alcançados em indivíduos com função hepática normal recebendo o esquema de dosagem padrão de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia. Apesar da frequência de dosagem reduzida de ritonavir, indivíduos com insuficiência hepática grave tiveram C_máx de ritonavir 64% mais alta, Cméd de ritonavir 40% mais alta e C_med de ritonavir 38% maior do que o alcançado em indivíduos com função hepática normal recebendo o esquema de dosagem padrão de ritonavir 700 mg/100 mg de Fosamprenavir Cálcico /ritonavir duas vezes ao dia.

Gravidez

A farmacocinética do amprenavir (APV) foi estudada em mulheres grávidas recebendo fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg duas vezes ao dia durante o segundo trimestre (n=6) ou terceiro trimestre (n=9) e pós-parto. Exposição ao APV foi 25-35% menor durante a gravidez. Os valores da média geométrica (IC 95%) e de C_tau de amprenavir foram 1,31 (0,97; 1,77), 1,34 (0,95; 1,89) e 2,03 (1,46; 2,83) µg/mL para o segundo trimestre, terceiro trimestre e pós-parto, respectivamente, e dentro da faixa dos valores em pacientes não grávidas em vários regimes contendo fosamprenavir/ritonavir. Transferência placentária de baixa a moderada da concentração do cordão umbilical para o plasma periférico materno de 0,27 (0,24, 0,30) foi observada com base na razão geométrica do mínimo quadrado (IC 95%).