Interação Medicamentosa - Telozam

Injetável

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com Cloridrato de Midazolam.

Interações farmacocinéticas droga-droga

Cloridrato de Midazolam é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5). Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do Cloridrato de Midazolam. Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com Cloridrato de Midazolam. Cloridrato de Midazolam não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de Cloridrato de Midazolam podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do Cloridrato de Midazolam pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.

Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível (a chamada “inibição baseada em mecanismo”), os efeitos na farmacocinética de Cloridrato de Midazolam podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A. Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).

Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodene, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 ml), não modificou a exposição ao Cloridrato de Midazolam a um grau clinicamente significativo.

Estudos de interação realizados com Cloridrato de Midazolam injetável

Inibidores de CYP3A4:

O intervalo de potência de inibição/indução das drogas é vasto. O antifúngico cetoconazol, um inibidor muito potente do CYP3A4, aumenta a concentração plasmática do Cloridrato de Midazolam intravenoso em cerca de 5 vezes. A droga tuberculostática, rifampicina pertence ao grupo dos mais potentes indutores da CYP3A e sua coadministração resulta na diminuição da concentração plasmática do Cloridrato de Midazolam intravenoso em cerca de 60%.

A via de administração do Cloridrato de Midazolam também determina a magnitude da mudança em sua farmacocinética devida à modulação do CYP3A: Espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor para a administração intravenosa do que para a oral de Cloridrato de Midazolam, já que a modulação do CYP3A não se limita ao fígado, mas também ocorre na parede intestinal, e, portanto, não afeta apenas a depuração sistêmica, mas também a biodisponibilidade do Cloridrato de Midazolam oral. Não existem estudos que estejam investigando o efeito da modulação do CYP3A na farmacocinética do Cloridrato de Midazolam após administração retal e intramuscular. Como na administração retal a droga não passa pelo fígado e a expressão do CYP3A no cólon é menor do que a do trato gastrintestinal superior, espera-se que alterações na concentração plasmática do Cloridrato de Midazolam devidas à modulação do CYP3A sejam menores para a administração retal do que na administração oral. Após a administração intramuscular a droga entra diretamente na circulação sistêmica, espera-se que os efeitos da modulação do CYP3A sejam similares aos da administração intravenosa do Cloridrato de Midazolam. Em concordância com os princípios farmacocinéticos, estudos clínicos demonstraram que após dose única intravenosa de Cloridrato de Midazolam, a mudança do efeito máximo decorrente de modulação do CYP3A será menor enquanto a duração do efeito pode ser prolongado. Entretanto, após administração prolongada, tanto a magnitude quanto a duração do efeito serão aumentadas na presença da inibição do CYP3A.

A lista a seguir contém alguns exemplos de interação farmacocinética droga-droga com Cloridrato de Midazolam após administração intravenosa. É importante notar que nenhuma droga com efeitos moduladores de CYP3A demonstrados in vitro e in vivo, respectivamente, tem potencial para alterar a concentração do Cloridrato de Midazolam e, portanto, seu efeito. A lista inclui informação de interação droga-droga obtida em estudos clínicos com o uso oral de Cloridrato de Midazolam coadministrado com a droga em questão, quando não existe informação para o uso de Cloridrato de Midazolam intravenoso. Entretanto, conforme mencionado espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor no uso intravenoso do que comparado ao uso oral.

Antifúngicos azólicos:

Cetoconazol e voriconazol

Cetoconazol e voriconazol aumentaram a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam intravenoso em cinco vezes e em 3-4 vezes, respectivamente, enquanto a meia-vida aumentou em três vezes. Caso Cloridrato de Midazolam injetável seja coadministrado com fortes inibidores de CYP3A, esse procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI) ou onde exista disponibilidade de instrumental equivalente, de forma a garantir monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação prolongada. Devem-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose, especialmente se for administrada mais que uma dose única de Cloridrato de Midazolam I.V. Itraconazol e fluconazol: ambos aumentaram a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, duas a três vezes, associado com aumento na meia-vida de eliminação em, aproximadamente, 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vez para o fluconazol.

Posaconazol

O posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, duas vezes.

Antibióticos macrolídeos:

Eritromicina

Coadministração de Cloridrato de Midazolam com eritromicina resultou em aumento de 1,6 – 2 vezes a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam intravenoso, associado a um aumento de 1,5 – 1,8 vezes na meia-vida terminal de Cloridrato de Midazolam. Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do Cloridrato de Midazolam intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas.

Claritromicina

O uso concomitante de claritromicina e Cloridrato de Midazolam promove aumento da concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida.

Informações adicionais com o uso do Cloridrato de Midazolam por via oral:

• Telitromicina: A telitromicina aumentou os níveis plasmáticos de Cloridrato de Midazolam oral em 6 vezes.
• Roxitromicina: o uso concomitante de roxitromicina e Cloridrato de Midazolam promove aumento na concentração de Cloridrato de Midazolam de 50% e prolongamento da meia vida em 30%.

Antagonistas do receptor histamínico 2:

Cimetidina e ranitidina

Cimetidina aumentou a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico de Cloridrato de Midazolam em 26%, enquanto ranitidina não teve efeito.

Coadministração de Cloridrato de Midazolam com cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica de Cloridrato de Midazolam. Essa informação indica que Cloridrato de Midazolam intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose.

Ciclosporina

Não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e Cloridrato de Midazolam. Por isso, a dose de Cloridrato de Midazolam não precisa ser ajustada quando este é usado concomitantemente com ciclosporina.

Nitrendipina

A nitrendipina não afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do Cloridrato de Midazolam. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dose do Cloridrato de Midazolam é necessário.

Anestesia intravenosa:

A disposição de Cloridrato de Midazolam intravenoso também foi alterada por propofol intravenoso (aumento de 1,6 vezes da área sob a curva e meia-vida).

Inibidores de protease:

Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV

A coadministração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Midazolam intravenoso, com aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso Cloridrato de Midazolam intravenoso seja coadministrado com inibidores de protease HIV, as condições do tratamento devem seguir as condições descritas para o cetoconazol, no item “antifúngicos azólicos”.

Inibidores da protease do VHC

Boceprevir e telaprevir reduzem a depuração do Cloridrato de Midazolam. Este efeito resultou num aumento de 3-4 vezes da área sob a curva de Cloridrato de Midazolam após administração intravenosa e prolongou a sua meia-vida de eliminação em 4 vezes.

Anticoncepcionais orais

A farmacocinética de Cloridrato de Midazolam intramuscular não foi afetada pelo uso de anticoncepcionais orais. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente, e não é necessário nenhum ajuste de dose de Cloridrato de Midazolam.

Bloqueadores de canais de cálcio:

Diltiazem

Uma dose única de diltiazem em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio aumentou as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, 25%, e a meia-vida foi prolongada em, aproximadamente, 43%. Esse valor foi inferior ao aumento de 4 vezes observado após a administração oral de Cloridrato de Midazolam.

Informações adicionais com o uso de Cloridrato de Midazolam por via oral

Verapamil aumentou a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam oral em três vezes, aproximadamente. A meia-vida de Cloridrato de Midazolam foi aumentada em 41%.

Outras interações:

Atorvastatina

Resultou em aumento de 1,4 vez na concentração de Cloridrato de Midazolam quando administrado por via intravenosa, em comparação com grupo de controle.

Fentanil intravenoso é um inibidor fraco da eliminação de Cloridrato de Midazolam

A área sob a curva e a meia-vida do Cloridrato de Midazolam intravenoso aumentaram 1,5 vezes na presença de fentanil.

Informações adicionais com o uso do Cloridrato de Midazolam por via oral

• Fluvoxamina: a administração concomitante ao uso oral de Cloridrato de Midazolam aumentou a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam em 28% e dobrou sua meia-vida.
• Nefazodona: aumentou a concentração oral de Cloridrato de Midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.
• Inibidores da tirosina quinase demonstraram ser potentes inibidores da CYP3A4 tanto in vitro (imatinibe, lapatinibe) ou após administração oral in vivo (idelalisibe). Após a administração concomitante de idelalisibe, a exposição oral à Cloridrato de Midazolam aumentou 5,4 vezes em média.

Antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casoprepitanto)

Ocorreu um aumento de dose dependente da concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam oral até, aproximadamente, 2,5-3,5 vezes e aumento na meia-vida de eliminação em aproximadamente 1,5 – 2 vezes.

Clorzoxazona

Diminuiu a proporção do metabólito 1’-hidroximidazolam gerado pelo CYP3A (também chamado de α-hidroximidazolam) para Cloridrato de Midazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A.

Para uma série de fármacos ou ervas medicinais, observou-se uma fraca interação com a eliminação do Cloridrato de Midazolam com alterações concomitantes na sua exposição (mudança menor de duas vezes da área sob a curva) (bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal). Estima-se que estas interações fracas sejam ainda mais atenuadas após administração intravenosa.

Indutores do CYP3A4:

Rifampicina

Diminuiu as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Midazolam intravenoso em, aproximadamente, 60%, após sete dias de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia. A meia-vida de eliminação diminuiu em, aproximadamente, 50% a 60%.

Ticagrelor é um indutor fraco da CYP3A, mas também tem um pequeno efeito no Cloridrato de Midazolam administrado por via intravenosa (-12%) e nas exposições de 4-hidroxi-midazolam (-23%).

Informações adicionais com o uso de Cloridrato de Midazolam por via oral

• Carbamazepina e fenitoína: doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.
• A indução muito forte de CYP3A4 observada após mitotano ou enzalutamida resultou em uma diminuição profunda e duradoura dos níveis de Cloridrato de Midazolam em pacientes com câncer. A área sob a curva do Cloridrato de Midazolam administrado por via oral foi reduzida para 5% e 14% dos valores normais, respectivamente.
• Clobazam e Efavirenz são indutores fracos do metabolismo do Cloridrato de Midazolam e reduzem a área sob a curva do composto original em aproximadamente 30%.
• Existe um aumento resultante de 4 – 5 vezes na proporção do metabolito ativo (α-hidroxi-midazolam) para o composto original, mas o significado clínico deste é desconhecido.Vemurafenibe modula as isoenzimas do CYP e inibe ligeiramente o CYP3A4: a administração de doses repetidas resultou numa diminuição média da exposição oral do Cloridrato de Midazolam de 32% (até 80% em indivíduos).

Ervas medicinais e alimentos:

Extrato de equinacea purpúrea

Diminuiu as concentrações plasmáticas (área sob a curva) de Cloridrato de Midazolam I.V. em, aproximadamente, 20%, com diminuição da meia-vida de cerca de 42%.

Erva-de-são-joão

Reduz a concentração plasmática de Cloridrato de Midazolam em 20% a 40%, associada à redução da meia-vida em 15% a 17%.

Informações adicionais com o uso de Cloridrato de Midazolam por via oral

Quercetina (também contida no Ginkgo biloba) e o Panax ginseng têm efeitos indutores fracos de enzima e uma exposição reduzida ao Cloridrato de Midazolam após a sua administração oral na proporção de 20-30%.

Ácido valproico:

O aumento da concentração de Cloridrato de Midazolam livre devido ao deslocamento dos sítios de ligação às proteínas plasmáticas pelo ácido valpróico não pode ser excluído, embora a relevância clínica de tal interação não seja conhecida.

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A coadministração de Cloridrato de Midazolam com outros sedativos/ agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos / opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativa e depressão cardiorrespiratória podem também ocorrer quando o Cloridrato de Midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo Cloridrato de Midazolam.

Foi demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do Cloridrato de Midazolam I.V. A dose do Cloridrato de Midazolam deve ser então reduzida. A dose intravenosa do Cloridrato de Midazolam também deve ser reduzida quando a lidocaína ou a bupivacaína são administradas por via intramuscular.

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de Cloridrato de Midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de Cloridrato de Midazolam.

Halotano e anestésicos inalatórios:

A administração I.V. de Cloridrato de Midazolam diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral.

Solução Oral

Inibidores de Isoenzimas CYP3A4

O Cloridrato de Midazolam oral deverá ser administrado com cautela a pacientes tratados com fármacos conhecidamente inibidores do sistema enzimático citocromo P450 3A4 (por exemplo: alguns fármacos da classe dos antimicóticos azólicos, inibidores da protease, antagonista do canal de cálcio e antibióticos macrolídeos). Fármacos como a eritromicina, diltiazem, verapamil, cetoconazol, fluconazol e itraconazol mostraram aumentar significativamente o C_max e a ASC do Cloridrato de Midazolam na administração por via oral. Para outros fármacos conhecidamente inibidores de CYP3A4, como o ritonavir e nelfinavir, são esperados efeitos similares nos parâmetros farmacocinéticos do Cloridrato de Midazolam.

Essas interações de fármacos podem resultar em sedação aumentada e prolongada, devido a diminuição no clearance plasmático do Cloridrato de Midazolam. O ajuste das doses deve ser considerado e o possível prolongamento e aumento de intensidade do efeito devem ser previstos.

Indutores de Isoenzimas CYP3A4

Estudos em adultos demonstraram que os indutores do citocromo P450, tais como a rifampicina, carbamazepina e fenitoína induzem o metabolismo e causam um decréscimo acentuado no C_max e na ASC do Cloridrato de Midazolam oral. Embora estudos clínicos não tenham sido realizados especificamente com fenobarbital, espera-se efeitos similares nos parâmetros farmacocinéticos do Cloridrato de Midazolam. Deve-se ter cautela quando Dormire® solução for administrado a pacientes recebendo estes medicamentos, levando em consideração o ajuste de doses.

Depressores do Sistema Nervoso Central

Foi relatado um caso de sedação inadequada com hidrato de cloral e depois com Cloridrato de Midazolam oral, devido à possível interação com metilfenidato administrado cronicamente à uma criança de 2 anos de idade com história de Síndrome de Williams. A dificuldade em atingir uma sedação adequada, pode ter sido o resultado da absorção diminuída dos sedativos, devido aos efeitos gastrintestinais e estimulantes do metilfenidato.

O efeito sedativo do Cloridrato de Midazolam solução é acentuado pela administração concomitante de medicamentos depressores do sistema nervoso central, particularmente os opioides (por exemplo: morfina, meperidina e fentanila), propofol, cetamina, óxido nitroso, secobarbital e droperidol. Consequentemente, a dose de Cloridrato de Midazolam solução deve ser ajustada de acordo com o tipo e a quantidade de medicamentos concomitantemente administrados e a resposta clínica desejada.

Não foram observadas interações significativas com pré-medicações comuns (tais como atropina, escopolamina, glicopirrolato, diazepam, hidroxizina e outros relaxantes musculares) ou anestésicos locais, bem como azitromicina, magnésio, nitrendipino e terbinafina.

Alterações de Exames Laboratoriais

Cloridrato de Midazolam não demonstrou interferir com os resultados obtidos em testes de laboratório clínico.

Interações com Álcool

O álcool tem seu efeito aumentado quando consumido com benzodiazepínicos, portanto, deve-se ter cautela na ingestão simultânea de álcool durante o tratamento com Cloridrato de Midazolam.