Ação da Substância - Svudin

Resultados de Eficácia

Terapia combinada

O uso combinado da estavudina com outros agentes antirretrovirais é baseado nos resultados de estudos clínicos em pacientes infectados, utilizando regimes combinados com dois ou três agentes antirretrovirais. Um deles foi um estudo multicêntrico, randomizado e aberto comparando o uso da estavudina (40 mg duas vezes ao dia) associada à lamivudina e indinavir com a zidovudina associada à lamivudina e indinavir, em 202 pacientes que não haviam recebido estas medicações. Ambos os regimes resultaram em similar inibição dos níveis de RNA HIV e aumentaram a contagem de células CD4 após 48 semanas.

Monoterapia

A eficácia de estavudina foi demonstrada em um estudo randomizado e duplo-cego comparando a estavudina com a zidovudina em 822 pacientes com sintomas relacionados ao HIV. Os achados em termos da progressão da infecção por HIV e morte foram similares para ambos os fármacos.

Características Farmacológicas

O Estavudina contém a substância estavudina, a 2',3'-dideidro-3'-deoxitimidina, um nucleosídeo sintético análogo à timidina, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana, o HIV.

Mecanismo de Ação

A estavudina inibe a replicação in vitro do HIV em células humanas. É fosforilada pelas quinases celulares para trifosfato de estavudina, que inibe a transcriptase reversa do HIV através da competição com o substrato natural, o trifosfato de deoxitimidina.

Inibe também a síntese do DNA viral através da interrupção da cadeia de DNA devido à ausência do grupo 3'-hidroxila, o qual é necessário para a elongação do DNA. O trifosfato de estavudina inibe a beta e a gama polimerase do DNA celular e reduz acentuadamente a síntese de DNA mitocondrial.

Não foi ainda estabelecida à relação entre a sensibilidade in vitro do HIV à estavudina e a inibição da replicação do HIV em humanos.

Farmacodinâmica

A inclusão da estavudina em regimes de combinação tripla e dupla leva a um aumento na inibição de HIV, baseado no aumento da contagem de CD4 e diminuição de RNA do HIV. A supressão viral é geralmente mais durável no regime de combinação tripla do que no regime de combinação dupla.

Farmacocinética

Adultos

A estavudina é rapidamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média é 86,4%. Os picos de concentração plasmática (Cmáx) ocorrem após 1 hora ou menos da administração e aumentam de maneira relacionada à dose. Não foi observado acúmulo de estavudina com administrações repetidas a cada 6, 8 ou 12 horas.

Um estudo em pacientes com infecção pelo HIV, assintomáticos, demonstrou que a exposição sistêmica (área sob a curva de concentração plasmática x tempo) é similar se a estavudina for administrada sob condições de jejum ou após uma refeição padronizada rica em lipídeos. O volume médio aparente de distribuição após doses orais unitárias é 66L, independente da dose e não tem relação com o peso corporal.

A ligação às proteínas séricas é desprezível. A estavudina é igualmente distribuída entre as hemácias e o plasma. Após uma dose oral de 40mg de estavudina administrada a pacientes sadios, a concentração média no líquido cefalorraquidiano foi de 63 ng/ml após 4 ou 5 horas da administração. A proporção entre a concentração no líquido cefalorraquidiano e concentração plasmática foi de 40%.

O metabolismo da estavudina no homem não foi elucidado. Após incubação em cortes histológicos de fígado humano da estavudina marcada com C14, por um período de 6 horas, 87% da radioatividade registrada pertencia ao composto de origem, 2% foi metabolizado para timina e 7% foi associado com compostos polares não identificados.

A meia-vida de eliminação terminal média é 1,44 horas, após doses orais únicas, independente da dose.

A eliminação renal é aproximadamente 40% do clearance total. O clearance renal médio é aproximadamente o dobro do clearance de creatinina endógena médio, indicando secreção tubular ativa além da filtração glomerular. Os 60% restantes do medicamento são presumidamente eliminados pelas vias endógenas.

Pacientes Pediátricos

Estudos em pacientes pediátricos com infecção por HIV demonstraram uma biodisponibilidade absoluta média de 76,9%. O perfil farmacocinético foi similar após a primeira dose e em estado de equilíbrio, sem acúmulo de estavudina com as doses empregadas.

O volume médio de distribuição é 0,74 L/kg após infusões intravenosas. As concentrações no líquido cefalorraquidiano correspondem a 16% a 125% das concentrações plasmáticas em amostras simultâneas. A meia-vida de eliminação terminal média após uma dose oral única é de aproximadamente 1 hora.

Insuficiência Renal

O clearance de estavudina diminui à medida que se diminui o clearance de creatinina. Portanto, é recomendável que a dose do produto seja ajustada em pacientes com clearance de creatinina reduzido e recebendo hemodiálise de manutenção.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da estavudina em pacientes com insuficiência hepática é semelhante àquela em pacientes com função hepática normal. Desta forma, não é necessário um ajuste inicial da dose.

Pacientes Geriátricos

A farmacocinética da estavudina não foi especificamente pesquisada em pacientes com mais de 65 anos de idade.