Ação da Substância - Sumaxpro

Resultados de Eficácia

Os dados dos vários estudos clínicos indicam que a associação de Succinato de Sumatriptana com Naproxeno Sódico é útil e eficaz no tratamento agudo da enxaqueca tanto no aumento da taxa de melhora aguda, como na obtenção de uma resposta terapêutica prolongada, achados estes consistentes com as considerações multimecanísticas, e com a meia-vida longa do Naproxeno (12 -17 horas).

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos de grupos paralelos, replicados, envolvendo 2956 pacientes compararam a eficácia da associação Sumatriptana/Naproxeno, com Sumatriptana em monoterapia, com Naproxeno isolado e com placebo, reportando os resultados em termos de proporção de pacientes cuja intensidade da dor foi reduzida de moderada e intensa para nenhuma ou leve, dentro de duas e quatro horas após o tratamento. O Estudo 1 envolveu 1461 pacientes avaliados e o Estudo 2 envolveu 1495 pacientes e foram conduzidos em 118 centros. Os pacientes foram randomizados para receberem um comprimido da associação Sumatriptana 85 mg/Naproxeno Sódico 500 mg, um comprimido de Sumatriptana 85 mg, um comprimido de Naproxeno Sódico 500 mg ou um comprimido de placebo. Os pacientes eram predominantemente do sexo feminino e caucasianos, com idade média de 40 anos (variando de 18 a 65 anos) e deveriam tomar a medicação do estudo que lhe era atribuída (um comprimido) quando a intensidade da dor fosse de moderada a intensa. Não era permitida medicação de resgate dentro das duas primeiras horas após a tomada da medicação. Os resultados desses dois estudos controlados mostraram que, em ambos, uma maior porcentagem de pacientes tratados com a associação obteve melhora da cefaleia em duas horas após o tratamento (65% e 57%) em comparação com a Sumatriptana em monoterapia (55% e 50%; p=0,009 e p =0,002), com Naproxeno sódico isolado (44% e 43%), e com placebo (28% e 29%; p<0,001). Também a porcentagem de pacientes com melhora mantida da cefaleia sem uso de medicação de resgate no período de 24 horas pós-tratamento foi significativamente maior entre os pacientes que receberam a associação (48% e 44%) do que naqueles tratados com Sumatriptana (35% e 33%; p<0,001 em ambos os estudos), Naproxeno sódico (30% e 28%) e placebo (18% e 17%; p<0,001 e p=0,02). Como era de se esperar, a associação Sumatriptana/Naproxeno sódico foi mais efetiva do que os seus componentes administrados isoladamente em monoterapia em relação ao placebo. 

Outro estudo multicêntrico (32 centros), randomizado, duplo-cego avaliou a eficácia e a tolerabilidade da administração combinada de Sumatriptana 50 mg com Naproxeno sódico 500 mg no tratamento agudo de uma crise de enxaqueca em comparação com os agentes isolados e com o placebo em 965 pacientes (250 pacientes no grupo tratado com a combinação, 226 tratados com Sumatriptana, 248 com Naproxeno sódico e 241 com placebo). Uma resposta de melhora mantida da dor em 24 horas - desfecho primário - (nenhuma dor maior do que leve nas primeiras duas horas, nenhuma medicação de resgate por 24 horas e ausência de recorrência de dor moderada ou intensa dentro de 24 horas pós-administração) foi observada em 46% dos pacientes tratados com a combinação Sumatriptana/Naproxeno, em 29% dos que receberam Sumatriptana 50 mg, em somente 25% dos tratados com Naproxeno 500 mg e em 17% dos que tomaram placebo (p<0,001).

Duas horas após o uso da medicação, significativamente mais participantes (65%) obtiveram melhora da cefaleia com a combinação de Sumatriptana 50 mg/Naproxeno sódico 500 mg em comparação com os demais tratamentos isolados e com o placebo (49% com Sumatriptana, 46% com Naproxeno e 27 com placebo - p<0,001). Resultados similares foram verificados para “ausência de dor às 2 horas” e “ausência mantida de dor” (p<0,001). A recorrência da cefaleia foi reportada por 29% dos pacientes tratados com a combinação, por 41% dos tratados com Sumatriptana isolada (p=0,048), por 47% dos tratados com Naproxeno (p=0,0035) e por 38% dos que receberam placebo (p=0,08). 

Vários outros estudos controlados com placebo mostraram resultados similares favoráveis à associação Succinato de Sumatriptana/Naproxeno sódico, confirmando sua eficácia superior.

Referências Bibliográficas

1 - Brandes JL, et al. JAMA 2007;297(13):1443-54
2 - Smith T, et al. Headache; 2005; 45:983–91

Características Farmacológicas

Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico é uma associação com doses fixas de Succinato de Sumatriptana, um agonista seletivo do receptor 5-hidroxitriptamina-1-(5-HT1 D) com ação vascular, e o Naproxeno Sódico, um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) membro do grupo do ácido arilacético.

O Succinato de Sumatriptana é quimicamente denominado como Succinato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-indol-5-metanosulfonamida (1:1). Sua fórmula empírica é C₁₄H₂₁N₃O₂S.C₄H₆O₄, com peso molecular de 413,5. Apresenta-se na forma de um pó branco a quase branco, rapidamente solúvel em água e em solução salina.

O Naproxeno Sódico é quimicamente denominado como sal sódico do ácido (S)-6-metoxi-α-metil-2- naftaleneacético. Sua fórmula empírica é C₁₄H₁₃NaO₃, com peso molecular de 252,23. Apresenta-se na forma de um sólido cristalino branco amarelado, facilmente solúvel em água a pH neutro.

Propriedades farmacodinâmicas

Sua farmacodinâmica é baseada nas ações dos seus componentes – Sumatriptana e Naproxeno – que se complementam de modo sinérgico na terapia da enxaqueca.

Mecanismo de ação

Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico contém Sumatriptana, um agonista do receptor 5-HT1 que media a vasoconstrição da artéria basilar humana e a vasculatura da dura-máter humana, as quais se correlacionam com a melhora da cefaleia da enxaqueca. Também contém Naproxeno, um AINE que inibe a síntese de mediadores inflamatórios. Desta forma, tanto a Sumatriptana como o Naproxeno contribuem para a melhora da enxaqueca através de mecanismos de ação farmacologicamente distintos.

A Sumatriptana atua seletivamente nos receptores 5-HT1B e 5-HT1D. Embora tenha efeitos muito discretos sobre outros receptores 5-HT1, não tem essencialmente afinidade nem atividade farmacológica sobre outros receptores de serotonina 5-HT2, 5-HT3 ou 5-HT4 ou sobre outros tipos de receptores (dopamina1, dopamina2, muscarínicos, histamina, benzodiazepínicos ou α1,α2 ou β-adrenérgico). A sumatriptana é cerca de cinco vezes mais potente sobre os receptores 5-HT1D (o mais comum subtipo de receptores de serotonina no cérebro) do que sobre os receptores 5-HT1A. Além de causar vasoconstrição, o fármaco inibe a estimulação dos nervos nociceptivos sensoriais no sistema trigeminovascular que pode estar envolvido nos mecanismos de modulação central da dor.

Desta forma, a Sumatriptana tem três potenciais mecanismos de ação:

• Vasoconstrição craniana, inibição neuronal periférica e inibição de transmissão através de neurônios de segunda ordem do complexo trigeminocervical. Estas ações inibem os efeitos dos aferentes trigêmeos nociceptivos ativados e controlam o ataque agudo de enxaqueca.

O Naproxeno Sódico é um AINE com propriedades analgésicas e antipiréticas. O sal sódico do Naproxeno foi desenvolvido como uma formulação rapidamente absorvida do naproxeno para uso como analgésico. O exato mecanismo pelo qual um AINE funciona no tratamento da enxaqueca ainda permanece controverso.

Esses agentes inibem a síntese de prostaglandinas, a síntese de radicais livres e superóxido, bem como promovem inibição parcial da agregação plaquetária secundária à inibição de tromboxano A₂. A inibição dos precursores de prostaglandina é mediada pela inibição reversível das enzimas cicloxigenases 1 e 2 (COX-1 e 2). Além disso, o Naproxeno revelou uma elevada afinidade de ligação às estruturas nociceptivas no corno dorsal e nos núcleos do tronco cerebral. O Naproxeno, como um AINE, tornou-se importante para o tratamento da enxaqueca, em parte porque não gera um ciclo de dependência. Os AINEs são analgésicos que podem ser testados em modelos de dor aguda, e esta propriedade pôde ser demonstrada como independente da inibição da síntese de prostaglandinas, que é a ação farmacológica comum dos fármacos dessa classe.

Estão surgindo evidências de que as propriedades analgésicas são mais bem explicadas por uma ação central dos AINEs.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da associação foi bem estudada tanto em relação aos componentes isolados como em conjunto. Embora a combinação Sumatriptana/Naproxeno compartilhe um perfil farmacológico similar com os seus componentes individuais, sua farmacocinética é distinta.

pK

A constante de ionização prevista para a Sumatriptana – pKa – é de 17,14 (25°C). Não foram encontradas menções na literatura sobre o pKa do Naproxeno.

Meia-vida biológica

Após a administração oral da associação de Succinato de Sumatriptana (85 mg) com Naproxeno Sódico (500 mg), a meia-vida de Sumatriptana foi de aproximadamente duas horas (15% a 43% CV) e a do Naproxeno foi cerca de 19 horas (13% a 15% CV). No estudo de biodisponibilidade relativa realizado, a meia-vida de eliminação da Sumatriptana foi de 3,621 horas (58,308% CV) e para o Naproxeno, a meia-vida de eliminação foi de 18,348 horas (16,238% CV).

Absorção e biodisponibilidade

A concentração máxima de Sumatriptana após administração da associação Sumatriptana/Naproxeno ocorreu aproximadamente em uma hora (mediana, variando de 0,3 a 4,0 horas); a do Naproxeno ocorreu em cerca de cinco horas (mediana, variando de 0,3 a 12 horas).

Quando comparada com os produtos isolados, a associação Sumatriptana/Naproxeno mostrou um T_máx para o Naproxeno quatro horas mais tarde, enquanto o T_máx para a sumatriptana foi similar. Não houve qualquer efeito do gênero na exposição dos fármacos da associação de acordo com uma análise dos estudos de farmacocinética. A média da concentração máxima (C_máx) de Sumatriptana quando administrada em associação é similar à da Sumatriptana dada como comprimido isolado de 100 mg. Por outro lado, a concentração máxima de Naproxeno foi 36% mais baixa do que a dos comprimidos de 550 mg de Naproxeno. Não houve efeito do gênero na exposição dos fármacos administrados em associação.

A associação Sumatriptana/Naproxeno teve uma área sob a curva (ASC) similar à dos produtos isolados; não houve efeito do gênero na exposição dos fármacos administrados em associação.

A biodisponibilidade dos componentes da associação quando administrada por via oral é de 15% para a sumatriptana, devido ao metabolismo pré-sistêmico (de primeira passagem) e absorção incompleta, e de 95% para o naproxeno, que é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal. A biodisponibilidade não é afetada de forma significativa pela presença de alimento, mas o tempo para a concentração máxima (T_máx) de Sumatriptana foi retardado em 0,6 horas. A associação Sumatriptana/Naproxeno pode ser administrada independentemente da presença ou não de alimentos. Em resumo, comparando com comprimidos convencionais orais de Sumatriptana e Naproxeno Sódico, a administração da formulação de dissolução rápida da combinação Sumatriptana/Naproxeno foi associada com um aumento mais rápido nas concentrações de Sumatriptana e um retardo nas concentrações de naproxeno, porém, com exposições globais similares para ambos os componentes.

No estudo realizado, as concentrações máximas de Sumatriptana foram atingidas em 2,775 horas (entre 0,670 e 5,330 horas) e para o Naproxeno o C_máx ocorreu aproximadamente 4,327 horas (entre 0,670 e 12 horas) após a administração.

A concentração máxima atingida pela Sumatriptana foi de 93,908 ng/mL e em relação ao naproxeno, atingiu-se 90,843 ng/mL após a administração da formulação.

Distribuição

O volume de distribuição da Sumatriptana é de 2,4 L/kg e do Naproxeno é de 0,16 L/kg. A ligação proteica da sumatriptana é de 14 a 21%. O efeito da Sumatriptana sobre a ligação proteica de outros fármacos não foi avaliado, mas é esperado que fosse menor, devido à baixa ligação proteica. Em níveis terapêuticos, o Naproxeno se liga quase completamente (> 99%) às albuminas.

Biotransformação e metabolismo

A maior parte de dose radiomarcada de sumatriptana excretada na urina é do principal metabólito ácido indolacético (IAA) ou IAA glicuronídeo, ambos inativos. Três por cento da dose podem ser recuperadas de forma inalterada. Estudos in vitro com microssomas humanos indicam que a Sumatriptana é metabolizada pela monoaminoxidase (MAO), predominantemente a isoenzima A; os inibidores dessa enzima podem alterar a farmacocinética da Sumatriptana aumentando a exposição sistêmica. Nenhum efeito significativo foi observado com um inibidor MAO-B. Por isso, o uso concomitante com um IMAO-A é contraindicado. O Naproxeno é extensamente metabolizado pelo fígado e por um menor substrato das enzimas do citocromo P450, CYP1A2 e CYP2C9. O principal metabólito é o 6-0-desmetilnaproxeno e tanto o Naproxeno como seus metabólitos não induzem enzimas metabolizantes.

Eliminação

A ¹⁴C-sumatriptana radiomarcada administrada oralmente é amplamente eliminada pela via renal (cerca de 60%), com cerca de 40% encontrados nas fezes. Aproximadamente 95% de Naproxeno de qualquer dose são excretados na urina, primariamente como Naproxeno (menos de 1%), 6-0- desmetilnaproxeno (menos que 1%), ou seus conjugados (66% a 92%). O clearance plasmático da sumatriptana é da ordem de 1.160 mL/min e o clearance renal de 260 mL/min. O clearance de Naproxeno é 0,13 mL/min/kg. A meia-vida de eliminação da Sumatriptana é cerca de duas horas e a do Naproxeno é de aproximadamente 19 horas. As meias-vidas correspondentes dos metabólitos e conjugados do Naproxeno são menores do que 12 horas e suas taxas de excreção mostraram-se coincidentes com as taxas de desaparecimento de Naproxeno do plasma. Em pacientes com insuficiência renal pode ocorrer acúmulo dos metabólitos. A farmacocinética das substâncias ativas de Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico quando administrados em associação foi similar tanto nas crises de enxaqueca como nos períodos sem crises.

Populações Especiais

Uso em pacientes com insuficiência renal

Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico não é recomendado para uso em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min. Embora o efeito dos distúrbios renais sobre a farmacocinética da associação Sumatriptana/Naproxeno não tenha sido estudado, são esperadas mínimas alterações no efeito clínico com relação à sumatriptana, uma vez que ela é amplamente metabolizada a uma substância inativa. Considerando-se que o Naproxeno e seus metabólitos e conjugados são excretados primariamente pelos rins, existe um acúmulo potencial de seus metabólitos na presença de insuficiência renal. A eliminação de Naproxeno está reduzida em pacientes com insuficiência renal grave.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico é uma associação com dose fixa, o que não permite ajuste posológico para esta população de pacientes. O efeito dos transtornos hepáticos sobre a farmacocinética de Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico não foi estudado. Assim, o medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave e a dose está limitada a 50 mg para pacientes com doença hepática.

Idade

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos com Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico em população de jovens/crianças e em idosos. É de conhecimento que os pacientes idosos estão mais propensos a ter redução da função hepática e/ou renal. A farmacocinética da Sumatriptana oral em idosos e em pacientes com enxaqueca foi similar à dos indivíduos sadios.

Gênero

Em uma análise combinada de estudos farmacocinéticos, não foi evidenciado qualquer efeito do gênero sobre a exposição sistêmica de Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico.

Etnia

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em diferentes etnias com Succinato de Sumatriptana + Naproxeno Sódico. O clearance sistêmico e a C_máx de sumatriptana foram similares em voluntários sadios negros e caucasianos.