Ação da Substância - Sufenta

Resultados de Eficácia

Pacientes Adultos

Administração intravenosa

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, em 45 pacientes internados submetidos a cirurgia de grande porte, a fim de comparar a duração do efeito analgésico de doses equipotentes de sufentanila intravenosa (IV) (0,4 mcg/kg), fentanila (4 mcg/kg) e morfina (0,4 mg/kg), como suplementos de opioides para anestesia. A anestesia foi induzida com anestésico relaxante óxido nitroso/oxigênio e, imediatamente após a intubação, os pacientes receberam uma dose IV em bolus do narcótico designado. Foram administradas doses suplementares de 0,1 mcg/kg de sufentanila, 1 mcg/kg de fentanila ou 1 mg/kg de morfina, conforme necessário. O estudo confirmou que a sufentanila apresenta curta duração, com duração do efeito consistente e significativamente mais curta do que a da morfina em doses equipotentes.

Foi realizado um estudo randomizado, ativo-controlado, para medir e comparar as respostas cardiovasculares durante a indução anestésica com sufentanila-O2 e com fentanila-O2, durante a intubação endotraqueal e em outros momentos específicos durante a cirurgia, em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica (RM). Quarenta pacientes foram randomizados para receber sufentanila IV (300 mcg/min, 20 pacientes) ou fentanila IV (400 mcg/min, 20 pacientes). O tempo médio de indução foi significativamente menor no grupo da sufentanila em comparação ao grupo da fentanila (p <0,01). Os pacientes apresentaram alguma rigidez da parede torácica ao final da indução em ambos os grupos de tratamento. Houve uma diminuição pequena, transitória, mas significativa da pressão arterial sistólica após a indução com ambos os medicamentos, mas não houve mudanças significativas na pressão arterial sistólica ou pressão arterial média após incisão da parede torácica nos pacientes tratados com sufentanila. Os autores concluíram que a sufentanila foi mais eficaz do que a fentanila em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica.

Administração epidural

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, ativo-controlado e com variação de dose, para avaliar a eficácia, resposta à dose e reações adversas da sufentanila quando administrada como analgésico peridural pós-operatório para parto cesárea, e comparar os resultados com a administração peridural de sulfato de morfina. Quarenta mulheres sadias foram randomizadas em 4 grupos (10 pacientes em cada grupo) e receberam sufentanila (30 mcg, 45 mcg ou 60 mcg) ou sulfato de morfina (5 mg) através de cateter peridural. As pacientes do grupo da morfina apresentaram um tempo médio significativamente maior até início do alívio de 90% da dor (90 minutos) em comparação a todos os grupos da sufentanila (30 minutos para todas as três doses de sufentanila, p <0,05).

Um estudo duplo-cego, randomizado, ativo-controlado, investigou os efeitos da sufentanila peridural adicionada à bupivacaína 0,125% na qualidade da analgesia durante o trabalho de parto. As pacientes receberam bupivacaína peridural 12,5 mg com epinefrina 12,5 mcg, com 10 mcg de sufentanila (grupo sufentanila) ou sem sufentanila (grupo controle). Um total de 695 mulheres foi randomizado em dois grupos: sufentanila (n=348) ou controle (n=347). A qualidade da analgesia foi significativamente melhor no grupo da sufentanila, com menos pacientes (1,1%) relatando analgesia insuficiente, comparado com 8,4% no grupo controle (p <0,001). A analgesia também durou mais tempo nas pacientes do grupo da sufentanila em comparação ao grupo controle (p <0,01). Os autores concluíram que a injeção peridural de sufentanila adicionada à bupivacaína 0,125% com epinefrina, melhorou a qualidade da analgesia durante o trabalho de parto e diminuiu a incidência de partos fórceps.

Pacientes pediátricos

Administração intravenosa

Dois estudos randomizados e controlados avaliaram a eficácia da sufentanila durante a indução da anestesia em crianças. Num estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 165 crianças saudáveis de 3 a 9 anos foram alocadas para receber 1 de 3 doses de sufentanila (0,1, 0,2 ou 0,3 mcg/kg) ou solução salina normal (controle) durante anestesia com propofol e vecurônio. Foram incluídas na análise 160 crianças (40 em cada grupo). Com exceção do grupo de sufentanila 0,3 mcg/kg, a intubação traqueal causou aumentos significativos na pressão arterial e frequência cardíaca em comparação com os valores basais. A pressão arterial e a frequência cardíaca após indução da anestesia foram significativamente menores em todos os 3 grupos de sufentanila em comparação com o grupo controle. Quando utilizada como parte da indução de anestesia com propofol e vecurônio em crianças, a administração em bolus de sufentanila resultou em atenuação da resposta cardiovascular à intubação relacionada à dose. Um segundo estudo avaliou a segurança e eficácia de sufentanila e fentanil em 60 indivíduos pediátricos (idade média de 5.22 anos, intervalo, 4 meses-1 ano) submetidos a correção de defeito cardíaco congênito.

A anestesia foi induzida com sufentanila 1 mcg/kg ou fentanil 2 mcg/kg e tiopental 2 mg/kg seguido de atracúrio 0,6 mg/kg. Posteriormente, foi administrado 0,5 mcg/kg de sufentanila ou 1 mcg/kg de fentanil por via intravenosa antes da incisão da pele, esternotomia mediana e circulação extracorpórea e após saída de circulação extracorpórea. Após a intubação traqueal, todos os parâmetros hemodinâmicos no grupo de sufentanila permaneceram abaixo dos valores basais. Após a incisão cutânea e a esternotomia, ambos os grupos tiveram um aumento nas variáveis hemodinâmicas acima dos valores basais (exceto a pressão arterial sistólica média e a frequência cardíaca no grupo sufentanila). Não houve diferença significativa no tempo médio de despertar da anestesia entre os dois grupos. A sufentanila em baixa dose proporcionou anestesia satisfatória e um tempo razoável até a extubação em indivíduos pediátricos submetidos a correção cirúrgica de defeitos cardíacos congênitos.

Administração epidural

Dois estudos avaliaram a eficácia de sufentanila epidural para a analgesia pós-operatória em crianças. Em um estudo, 15 crianças (faixa etária 4-12 anos) receberam uma injeção de 0,75 mcg/kg de sufentanila em 2 mL de solução salina isotônica através de um cateter peridural ao final da cirurgia urológica, quando ocorreu dor de grau 2 (dor expressa verbalmente espontaneamente, com choro ou agitação). O início da analgesia (definida como ausência de dor) ocorreu 3,0 ± 0,3 min (intervalo, 1-5 min) após injeção epidural de sufentanila; A duração foi de 198±19 min (intervalo, 90-240 min). A sufentanila epidural proporcionou analgesia rápida e efetiva em crianças. Durante a primeira hora após administração de sufentanila peridural, ocorreu depressão do controle ventilatório, o que demandou monitoramento de perto das crianças que receberam sufentanila epidural por mais de 1 hora. O segundo estudo comparou sufentanila epidural caudal (com bupivacaína mais adrenalina), bupivacaína mais adrenalina e morfina (com bupivacaína mais adrenalina). Um total de 102 crianças, d e 2 a 11 anos, foram randomizadas para receber 1 de 3 soluções: bupivacaína 0,125% 1 mg/kg e sufentanila 0,75 mcg/kg (n=35); bupivacaína 0,125% 1 mg/kg (n=41); ou bupivacaína 1 mg/kg e morfina 50 mcg/kg (n=26). Não houve necessidade de analgesia adicional em nenhum indivíduo por até 5 horas de pós-operatório, sendo todos os indivíduos classificados como grau I (analgesia adequada). Observou-se diferença significativa às 6 horas de pós-operatório, com mais queixas de dor no grupo da bupivacaína apenas do que nos outros 2 grupos (p <0,03). Nenhum grupo apresentou depressão respiratória. No entanto, a frequência de náuseas, vômitos, prurido e retenção urinária grave foi significativamente maior no grupo da morfina do que nos outros 2 grupos (p <0,05). A sufentanila epidural com bupivacaína proporcionou melhor analgesia do que a bupivacaína isolada.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A sufentanila é um analgésico opioide altamente potente (7 a 10 vezes mais potente do que a fentanila no homem) e com elevada taxa de segurança (DL₅₀ /DE₅₀ = 25211 com o nível mais baixo de analgesia) em ratos, em comparação com a fentanila (277) e com a morfina (69,5).

A sufentanila administrada por via intravenosa apresenta um rápido início de ação. O acúmulo limitado e a rápida eliminação dos tecidos permitem uma rápida recuperação. A profundidade da analgesia é dose-dependente e pode ser ajustada de acordo com o nível de dor do procedimento cirúrgico.

Como ocorre com outros analgésicos opioides, a sufentanila, dependendo da dose e da velocidade de administração, pode causar rigidez muscular, assim como euforia, miose e bradicardia.

Os pacientes que receberam Citrato de Sufentanila não apresentaram potencial de liberação de histamina. Todas as ações da sufentanila são imediata e completamente reversíveis quando administrado um antagonista opioide específico.

Administração epidural

Quando utilizado por via epidural, Citrato de Sufentanila produz uma analgesia espinhal de início rápido (5 a 10 minutos) e de duração moderada (geralmente 4 a 6 horas).

População pediátrica

O tempo médio para o início de ação e de duração da analgesia foi de, respectivamente, 3,0 (± 0,3) e 198 (± 19) minutos após administração epidural de 0,75 mcg/mL de sufentanila em 15 crianças com idades de 4 a 12 anos.

A sufentanila por via epidural foi administrada apenas em um número limitado de crianças com idades de 3 meses a 1 ano, em dose única em bolus de 0,25 – 0,75 mcg/kg para controle da dor pós-operatória.

Em crianças com idade acima de 3 meses, uma dose epidural em bolus de 0,1 mcg/kg de sufentanila seguida de uma infusão epidural de 0,03 – 0,3 mcg/kg/h combinada com um anestésico local tipo amida, forneceu uma analgesia pós-operatória efetiva por até 72 horas em pacientes após cirurgia sub-umbilical.

Propriedades Farmacocinéticas

A sufentanila é um opioide sintético com efeitos farmacológicos µ agonista.

Distribuição

Em estudos com doses intravenosas de sufentanila variando de 250 a 1500 mcg, o que permite amostragem sanguínea e dosagens do medicamento prolongadas, os seguintes resultados foram encontrados: meias-vidas sequenciais de distribuição de 2,3 - 4,5 minutos e 35 - 73 minutos; volume de distribuição do compartimento central (Vc) de 14,2 litros; e volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_dss) de 344 litros. As meias-vidas de distribuição sequencial, e não a meia-vida de eliminação (variando de 4,1 hora após 250 mcg até 10-16 horas após 500-1500 mcg), determinam o declínio das concentrações de sufentanila plasmática dos níveis terapêuticos para os de recuperação. A farmacocinética da sufentanila é linear dentro da variação de dose estudada.

Com o uso epidural, os picos de concentração plasmática são alcançados em 10 minutos e são 4 a 6 vezes menores do que aqueles observados após a administração intravenosa. Quando associada à epinefrina (50 a 75 mcg) observa-se uma redução da absorção rápida inicial de 25 a 50%. Após uma dose epidural única de 75 µg de sufentanila em pacientes em pós-operatório, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio V_dss foi 9,5 ± 1,8 L/kg. A meia vida (t1/2) de eliminação terminal média após uma dose epidural única de 75 µg variou de 4,6 horas a 5,9 horas.

A ligação de sufentanila às proteínas plasmáticas é de cerca de 92,5%. A ligação às proteínas plasmáticas em crianças é menor quando comparada aos adultos e aumenta com a idade. Em recém-nascidos, a sufentanila é cerca de 80,5% ligada às proteínas quando comparado a 88,5% em bebês e a 91,9% em crianças.

Metabolismo

Os principais locais de biotransformação são o fígado e o intestino delgado. A sufentanila é metabolizada principalmente através da isoenzima 3A4 do citocromo P450 humano.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal média de sufentanila é de 784 (656 - 938) minutos. Devido às limitações dos métodos de detecção, a meia-vida de eliminação da sufentanila foi significativamente mais curta (240 minutos) após uma dose de 250 mcg do que após uma dose de 1500 mcg. A depuração plasmática é de 917 mL/minuto.

Aproximadamente 80% da dose administrada é excretada em 24 h, e apenas 2% da dose é eliminada de forma inalterada.

Populações especiais

Insuficiência hepática

O volume de distribuição é levemente aumentado e a depuração total é levemente reduzida em pacientes cirróticos quando comparado aos controles. Isso resulta em um prolongamento significativo da meia-vida em cerca de 30%, o que requer um período maior de vigilância pós-operatória.

Insuficiência renal

O volume de distribuição no estado de equilíbrio, a depuração total e a meia-vida terminal de eliminação em pacientes em diálise e que se submeteram a transplante renal não são diferentes daqueles em controles saudáveis. A fração livre de sufentanila na população não é diferente daquela em pacientes saudáveis.

População pediátrica

As informações sobre a farmacocinética em crianças são limitadas.

Administração intravenosa

A ligação de sufentanila às proteínas plasmáticas em crianças é menor quando comparado com adultos e aumenta com a idade. Em recém-nascidos, a sufentanila é cerca de 80,5% ligada às proteínas plasmáticas comparado a 88,5% em bebês, 91,9% em crianças e 92,5% em adultos.

Após a administração intravenosa em bolus de sufentanila de 10 – 15 mcg/kg em pacientes pediátricos que se submeteram a cirurgia cardíaca, a farmacocinética de sufentanila pode ser descrita por uma curva tri-exponencial assim como em adultos (Tabela 1). A depuração normalizada ao peso corpóreo demonstrou ser maior em bebês e em crianças comparado com adolescentes, nos quais as taxas de depuração foram comparáveis àquelas em adultos. Em recém-nascidos, a depuração foi significativamente reduzida e exibiu grande variabilidade (intervalo de 1,2 a 8,8 mL/min/kg e um valor anormal de 21,4 mL/min/kg). Os recém-nascidos apresentaram um volume de distribuição maior no estado de equilíbrio e uma meia-vida de eliminação prolongada. As diferenças farmacodinâmicas devido a diferenças nos parâmetros farmacocinéticos podem ser maiores se levada em consideração a fração não ligada.

Tabela 1: Média dos parâmetros farmacocinéticos de sufentanila em crianças após a administração de 10 – 15 mcg/kg de sufentanila em dose única intravenosa em bolus (N = 28).

Cl = depuração, normalizada para o peso corpóreo;
N = número de pacientes incluídos na análise;
SD = desvio padrão;
T_1/2β = meia-vida de eliminação;
V_dss = volume de distribuição no estado de equilíbrio. Os intervalos de idade estabelecidos são aqueles das crianças estudadas.

Administração epidural

Após a administração epidural de 0,75 mcg/kg de sufentanila em 15 crianças com idades de 4 a 12 anos, os níveis plasmáticos avaliados 30, 60, 120 e 240 minutos após a injeção variaram de 0,08 (± 0,01) a 0,10 (± 0,01) ng/mL.

Em 6 crianças com idades entre 5 e 12 anos recebendo sufentanila em bolus a 0,6 mcg/kg seguida de infusão epidural contínua contendo 0,08 mcg/kg/h de sufentanila e bupivacaína 0,2 mg/kg/h por 48 horas, as concentrações máximas foram alcançadas em aproximadamente 20 min após a injeção por bolus abaixo do limite de quantificação (< 0,02 ng/mL) a 0,074 ng/mL.