Ação da Substância - Starlix

Resultados de Eficácia

Um total de 3.566 pacientes foram submetidos aleatoriamente a 9 estudos duplo-cegos, placebo ou ativo controlados, com duração de 8 a 24 semanas, para avaliação da segurança e eficácia de Nateglinida (nateglinida). Destes pacientes, 3.118 tiveram valores de eficácia além da linha de base. Nestes estudos Nateglinida foi administrado até 30 minutos antes de cada uma das três refeições diárias.

Monoterapia de Nateglinida comparada ao Placebo

Em um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C ≥ 6.8% tratados somente com dieta, foram randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições) ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 7,9% a 8,1%, e 77,8% pacientes não foram tratados previamente com terapia oral antidiabética. Aos pacientes previamente tratados com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar esta medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A adição de Nateglinida antes das refeições resultou em reduções estatisticamente significantes no HbA1C médio e glicose plasmática de jejum (FPG) médio comparado ao placebo (ver Tabela 1). As reduções no HbA1C e FPG foram similares para pacientes não previamente tratados (virgens) com medicações antidiabéticas e, para aqueles previamente expostos a estas medicações.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática < 36 mg/dL) foi relatada em um paciente tratado com Nateglinida 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições. Nenhum paciente que sofreu hipoglicemia necessitou de assistência de terceiros. Pacientes tratados com Nateglinida tiveram aumentos estatisticamente significantes no peso médio comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Em outro estudo randomizado, duplo-cego com duração de 24 semanas, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes ao dia), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes ao dia, antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes ao dia), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com antidiabéticos orais. A monoterapia de Nateglinida resultou em reduções significativas no HbA1C médio e no FPG médio comparado ao placebo que foram similares aos resultados do estudo acima relatado (ver Tabela 2).

Tabela 1: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida, dose estabelecida.

^a p-value = 0,004.

Monoterapia de Nateglinida Comparada a Outros Agentes Antidiabéticos Orais

Gliburida

Em um experimento de 24 semanas, duplo-cego, ativo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 controlados com sulfonilureia por pelo menos 3 meses e que apresentavam uma linha de base de HbA1C ≥ 6,5% foram randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes, ao dia antes das refeições) ou gliburida 10 mg uma vez ao dia. Pacientes randomizados para Nateglinida tinham aumentos expressivos no HbA1C médio e FPG médio no ponto final, comparado a pacientes randomizados para gliburida.

Metformina

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram tratados previamente com terapia anti-diabética oral. As reduções no HbA1C médio e FPG médio no ponto final com monoterapia de metformina foram expressivamente maiores do que as reduções nestas variáveis com monoterapia de Nateglinida (ver Tabela 2). Com relação ao placebo, a monoterapia de Nateglinida foi associada com expressivos aumentos no peso médio ao passo que monoterapia de metformina foi associada com reduções expressivas no peso médio. Entre o subconjunto de pacientes não previamente tratados (virgens) com a terapia antidiabética, as reduções no HbA1C médio e FPG médio para monoterapia de Nateglinida foram similares àquelas da monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Entre o subconjunto de pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos, principalmente gliburida, o HbA1C no grupo de monoterapia de Nateglinida aumentou levemente em relação a linha de base, enquanto que o HbA1C foi reduzido no grupo de monoterapia da metformina (ver Tabela 2).

Terapia Combinada de Nateglinida

Metformina

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinqüenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram previamente tratados com terapia antidiabética oral. Aos pacientes tratados previamente com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar a medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A combinação de Nateglinida e metformina resultou em maiores reduções estatisticamente expressivas em HbA1C e FPG comparadas a monoterapia de Nateglinida ou monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Nateglinida, sozinho ou em combinação com metformina, reduziu expressivamente a elevação da glicose prandial, de pré-refeição para 2 horas pós-refeição, quando comparada ao placebo e metformina sozinha.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática = 36 mg/dL) foi relatado em um paciente recebendo a combinação de Nateglinida e metformina e quatro episódios de hipoglicemia severa em um único paciente no braço de tratamento com metformina. Nenhum paciente que sofreu um episódio de hipoglicemia necessitou de assistência de terceiro.

Comparado com o placebo, monoterapia de Nateglinida foi associada a um aumento expressivo no peso, enquanto que nenhuma mudança significativa no peso foi observada com terapia combinada de Nateglinida e metformina (ver Tabela 2).

Em outro estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C = 6,8% após tratamento com metformina (= 1500 mg ao dia por = 1 mês) foram primeiramente submetidos a uma monoterapia de metformina por 4 semanas (2000 mg diariamente) e, então randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), ou placebo em adição a metformina. A terapia combinada com Nateglinida e metformina foi associada a maiores reduções estatisticamente significantes de HbA1C comparada a monoterapia de metformina (-0,4% e -0,6% para Nateglinida 60 mg e Nateglinida 120 mg acrescido de metformina, respectivamente).

Tabela 2: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida e terapia combinada com metformina.

^a Valor de p ≤ 0,05 vs. placebo.
^b Valor de p ≤ 0,03 vs. metformina.
^c Valor de p ≤ 0,05 vs. combinação.
* Metformina administrada três vezes ao dia.

Rosiglitazona

Um estudo de 24 semanas, duplo-cego multicêntrico, placebo controlado foi realizado em pacientes com Diabetes tipo 2 não adequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona 8mg/dia. A adição de Nateglinida (120 mg três vezes ao dia, com as refeições) foi associada a reduções estatisticamente significativas em HbA1C comparada a monoterapia de rosiglitazona. A diferença foi -0,77 nas 24 semanas. A principal mudança no peso em relação a linha de base, foi cerca de +3 kg para pacientes tratados com Nateglinida acrescido de rosiglitazona versus cerca de +1 kg para pacientes tratados com placebo acrescido de rosiglitazona.

Gliburida

Em um estudo de 12 semanas com pacientes com Diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com gliburida 10 mg, uma vez ao dia, a adição de Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia antes das refeições) não produziu nenhum benefício adicional.

Referências Bibliográficas

1 – Bula FDA (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021204s011lbl.pdf).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos hipoglicemiantes orais (código ATC A10BX03).

Farmacodinâmica

A nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA1C.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina, a qual foi perdida nos pacientes com Diabetes tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ ATP nas células beta-pancreáticas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células beta-pancreáticas em relação aos canais de K+ ATP cardiovasculares.

Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pós-prandial. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A nateglinida é rapidamente eliminada.

A secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de Nateglinida para estimular a secreção de insulina em ambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.

Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com Nateglinida resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA1C e pela glicose pós-prandial. Em associação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA1C foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.

Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1C em pacientes tratados com Nateglinida em associação com troglitazona, em comparação com Nateglinida isolado e troglitazona isolada.

Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfonilureias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com Nateglinida apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA1C.

Farmacocinética

Absorção

A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Nateglinida antes de uma refeição, sendo que a concentração máxima média da nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (= 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Nateglinida no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a Cmáx. O tmáx. foi dose-independente.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente (97-99%) ligada às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa-1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1 a 10 mcg/mL de Nateglinida.

Metabolismo

A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acilglucorónido(s) da nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida.

Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e em menor extensão pela CYP 3A4 (30%).

Eliminação

A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75% da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83%), com um adicional de 10% eliminada nas fezes.

Aproximadamente 6 a 16% da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Nateglinida em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Populações especiais

Pacientes geriátricos (pacientes com 65 anos de idade ou mais)

A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Nateglinida.

Insuficiência renal

A exposição média [ASC (0-24)], o pico de concentração plasmática (Cmáx) e a depuração corporal aparente na insuficiência renal moderada/grave (clearance de creatinina 15-50 mL/min/1,73 m²) dos pacientes com diabetes (tipo 1 e 2) foram comparados aos de indivíduos saudáveis. Não houve alteração significativa na exposição da nateglinida em pacientes submetidos à hemodiálise, no entanto, a concentração plasmática máxima (Cmáx) diminuiu 49%. Não foi encontrada correlação entre a exposição de nateglinida e a função renal, medida pela depuração da creatinina (CrCL) em pacientes com insuficiência renal moderada/grave.

A dose repetida com 90 mg uma vez ao dia durante 1 a 3 meses em pacientes diabéticos com doença renal terminal (ESRD) mostrou acúmulo de metabólito M1 proununciado até 1,2 ng/mL apesar da dose reduzida. A concentração de M1 mostrou apenas uma pequena atividade hipoglicêmica (aproximadamente 5 vezes menor do que a nateglinida), o acúmulo de metabólitos podem aumentar o efeito hipoglicêmico da dose adminstrada.

Insuficiência hepática

Exposição de nateglinida em pacientes com insuficiência hepática hepática leve/moderada não se correlacionou com o grau de insuficiência hepática, porém o aumento médio da ASC (0-24) foi de 30% e Cmáx foi de 37% em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração corporal aparente diminuiu 8%. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes. A farmacocinética de nateglinida, não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, nateglinida não é recomendada nestes pacientes.

Efeito dos alimentos

Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Nateglinida seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente 1 minuto antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos sobre a fertilidade.

Mutagenicidade

Nateglinida não foi genotóxico no teste in vitro de Ames, teor de linfoma em rato, teor de aberrações cromossómicas em células de pulmão de hamster chinês, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de ratos.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de uma resposta tumorigénica foi observada quando a nateglinida foi administrada durante 104 semanas a ratos em doses até cerca de 400 mg / kg / dia ou em ratos em doses até 900 mg / kg / dia [75].

Fertilidade

A fertilidade foi afetada pela administração de nateglinida em ratos em doses até 600 mg/kg/dia.