Ação da Substância - Splendil

Resultados de Eficácia

Hipertensão arterial

A eficácia de Felodipino no tratamento da hipertensão arterial foi comprovada em um estudo importante de grande porte. O estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) avaliou 18.790 pacientes por um período de 4,9 anos. O objetivo do estudo foi avaliar a associação entre eventos cardiovasculares e a redução da pressão arterial. O estudo mostrou que a redução intensa da hipertensão nos pacientes que iniciaram a terapia com o Felodipino levou a uma redução de eventos cardiovasculares e da mortalidade cardiovascular (Hansson, L et al. Lancet. 1998; 351: 1755-1762).

Angina do peito estável

Os antagonistas do canal de cálcio são vasodilatadores potentes e aliviam o espasmo coronariano. Essas substâncias também reduzem a necessidade de oxigênio do miocárdio, atuando na frequência cardíaca, pressão arterial e contratilidade do miocárdio. Um estudo mostrou que a adição do Felodipino ao tratamento com betabloqueador em pacientes portadores de angina estável levou à melhora da capacidade de exercício dos pacientes (Theroux P. Goldman & Bennett (eds.) 2000: 296-304; Ronnevik PK et al. Eur Heart J. 1995 Nov;16(11): 1535-41).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Felodipino é um antagonista de cálcio seletivo para musculatura lisa vascular, o qual diminui a pressão arterial pela redução da resistência vascular sistêmica. Devido ao seu alto grau de seletividade pela musculatura lisa arteriolar, o Felodipino não tem efeito direto na contratilidade ou na condução cardíaca nas doses terapêuticas. Devido à ausência de efeito na musculatura lisa venosa ou no controle vasomotor adrenérgico, o Felodipino não está associado com hipotensão ortostática.

O Felodipino possui um efeito natriurético/diurético discreto, não ocorrendo retenção de líquidos.

O Felodipino é eficaz em todos os graus de hipertensão. Pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros anti-hipertensivos como, por exemplo, betabloqueadores, diuréticos ou inibidores da enzima conversora de angiotensina, para alcançar um maior efeito anti-hipertensivo. O Felodipino reduz tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica e pode ser usado em hipertensão sistólica isolada.

O Felodipino mantém sua ação anti-hipertensiva durante terapia concomitante com medicamentos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs).

O Felodipino possui efeitos antianginoso e anti-isquêmico devido à melhora do equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio para o miocárdio. A resistência vascular coronariana diminui e o fluxo sanguíneo coronariano, bem como o suprimento de oxigênio para o miocárdio são aumentados pelo Felodipino devido à dilatação de artérias e arteríolas epicárdicas. O Felodipino impede eficazmente o vasoespasmo coronariano. A redução da pressão arterial sistêmica leva à diminuição da pós-carga do ventrículo esquerdo e da demanda de oxigênio para o miocárdio.

O Felodipino melhora a tolerabilidade ao exercício e reduz os ataques anginosos em pacientes com angina do peito estável induzida por esforço. Em pacientes com angina vasoespástica, o Felodipino reduz tanto a isquemia miocárdica sintomática como a assintomática. O Felodipino pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com betabloqueadores em pacientes com angina do peito estável.

O Felodipino é eficaz e bem tolerado em pacientes adultos, independentemente da idade e da raça, sendo também bem tolerado na presença de doenças concomitantes como insuficiência cardíaca congestiva, asma e outras doenças pulmonares obstrutivas, função renal alterada, diabetes mellitus, gota, hiperlipidemia, doença de Raynaud e em pacientes que sofreram transplante renal. O Felodipino não exerce efeito sobre a glicemia e sobre o perfil lipídico.

Sítio e mecanismo de ação

A característica farmacodinâmica predominante do Felodipino é sua pronunciada seletividade vascular versus a miocárdica. Músculos lisos miogenicamente ativos em vasos de resistência arterial são particularmente sensíveis ao Felodipino. O Felodipino inibe a atividade elétrica e contrátil das células da musculatura lisa vascular por meio de um efeito nos canais de cálcio das membranas celulares.

Efeito hemodinâmico

O efeito hemodinâmico primário do Felodipino é uma redução da resistência vascular periférica total, que conduz a uma diminuição na pressão arterial. Estes efeitos são dose-dependentes. Geralmente uma redução na pressão arterial é evidente 2 horas após a primeira dose oral e prolonga-se por pelo menos 24 horas, e a relação vale/pico é geralmente bem superior a 50%.

As concentrações plasmáticas do Felodipino são positivamente correlacionadas à redução da resistência periférica total e da pressão sanguínea.

Efeitos cardíacos

O Felodipino, nas doses terapêuticas, não tem efeito na contratilidade cardíaca ou na condução atrioventricular ou refratariedade. Em pacientes com insuficiência cardíaca, o Felodipino afeta favoravelmente a função ventricular esquerda, como verificado pela fração de ejeção ou volume de pulsação e não causa ativação neuro-hormonal. Entretanto, o Felodipino não parece afetar a sobrevivência. Em pacientes com hipertensão ou angina do peito Felodipino também pode ser usado em caso de função do ventrículo esquerdo deteriorada.

O tratamento anti-hipertensivo com o Felodipino está associado a uma regressão significativa da hipertrofia ventricular esquerda pré-existente.

Efeitos renais

O Felodipino possui um efeito natriurético e diurético devido à redução da reabsorção tubular do sódio filtrado. Esta característica neutraliza a retenção de sal e água observada com outros vasodilatadores. O Felodipino não afeta a excreção diária de potássio. A resistência vascular renal é reduzida pelo Felodipino. A taxa de filtração glomerular normal não é alterada. Em pacientes com insuficiência renal, a taxa de filtração glomerular pode aumentar. O Felodipino não influencia a excreção urinária da albumina.

Em pacientes que sofreram transplante renal tratados com ciclosporina, o Felodipino reduz a pressão arterial e melhora o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular. O Felodipino pode também melhorar a função renal dos recém-transplantados.

Dados de mortalidade/morbidade

No estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) foi avaliado o efeito em eventos cardiovasculares maiores (isto é, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular), comparando-se níveis alvo de pressão arterial diastólica (≤ 90 mmHg, ≤ 85 mmHg e ≤ 80 mmHg) com a pressão arterial obtida, usando-se Felodipino como terapia basal.

Um total de 18.790 pacientes hipertensos (PAD 110-115 mmHg) com idades entre 50 e 80 anos foram acompanhados por um período médio de 3,8 anos (variação de 3,3-4,9). O Felodipino foi administrado como monoterapia ou em associação com um betabloqueador e/ou um inibidor da ECA e/ou um diurético. O estudo mostrou benefícios da redução da PAS e da PAD para 139 e 83 mmHg, respectivamente. Cinco a dez eventos cardiovasculares maiores podem ser prevenidos a cada 1.000 pacientes tratados por um ano, quando a PAD basal foi reduzida de 105 mmHg para 83 mmHg. Isto implica em uma redução de risco de 30%. A redução ativa da pressão arterial foi particularmente benéfica no subgrupo de pacientes com diabetes mellitus.

De acordo com o estudo STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2), realizado em 6.614 pacientes, com idades entre 70 e 84 anos, antagonistas de cálcio diidropiridínicos (Felodipino e isradipino) mostraram o mesmo efeito preventivo da mortalidade e morbidade cardiovascular como de outras classes de fámacos anti-hipertensivos usados comumente – inibidores da ECA, betabloqueadores e diuréticos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e distribuição

O Felodipino é administrado em comprimidos de liberação prolongada, sendo completamente absorvido no trato gastrointestinal. A disponibilidade sistêmica do Felodipino é de aproximadamente 15% e é independente da dose na faixa de doses terapêuticas. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, ligando-se predominantemente à fração de albumina.

Os comprimidos de liberação prolongada produzem uma fase de absorção prolongada do Felodipino, o que resulta em concentrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica por 24 horas. As concentrações plasmáticas são diretamente proporcionais à dose dentro da faixa de doses terapêuticas de 2,5-10 mg.

O volume de distribuição do Felodipino é de aproximadamente 10 L/kg.

Metabolismo e eliminação

O Felodipino é extensivamente metabolizado no fígado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo que todos os metabólitos identificados são inativos. O Felodipino é um fármaco de alta depuração, com uma depuração sanguínea média de 1.200 mL/min. Não há acúmulo significativo durante tratamento a longo prazo.

A meia-vida de eliminação do Felodipino é de 11 a 16 horas.

Pacientes idosos e pacientes com função hepática reduzida têm, em média, concentrações plasmáticas de Felodipino maiores do que pacientes jovens. A farmacocinética do Felodipino não é alterada em pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles tratados com hemodiálise.

Cerca de 70% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina; a fração restante é excretada nas fezes. Menos de 0,5% da dose é recuperada inalterada na urina.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade reprodutiva

Em um estudo sobre fertilidade e desempenho reprodutivo geral em ratos tratados com Felodipino, foi observado um prolongamento do parto, resultando em trabalho de parto difícil, aumento das mortes fetais e das mortes pós-natais precoces, nos grupos tratados com doses médias e altas. Estes achados foram atribuídos ao efeito inibitório do Felodipino, administrado em altas doses, na contractilidade uterina. Não foram observados distúrbios da fertilidade quando doses dentro da faixa terapêutica foram dadas a ratos.

Estudos de reprodução em coelhos demonstraram um aumento reversível das glândulas mamárias nas mães e anormalidades digitais nos fetos (esses efeitos foram dose-dependentes). As anomalias nos fetos foram induzidas quando o Felodipino foi administrado durante os primeiros períodos do desenvolvimento fetal (antes do 15º dia de gestação).

A dose letal média da administração oral do Felodipino foi de 250 mg/kg em camundongos e de 2.300 mg/kg em ratos.