Ação da Substância - Spiriva Respimat

Resultados de Eficácia

DPOC

O programa de fase III para DPOC incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 12 semanas e dois estudos de 4 semanas randomizados, duplo-cegos, em 2.901 pacientes com DPOC (1.038 deles recebendo 5 mcg de Brometo de Tiotrópio). O programa de 1 ano consistiu de dois estudos controlados com placebo. Os dois estudos de 12 semanas foram ambos ativos (ipratrópio) e controlados com placebo. Todos os seis estudos incluíram mensurações da função pulmonar. Além disto, os dois estudos de 1 ano incluíram medidas de desfechos de saúde: medidas da intensidade da dispneia, qualidade de vida relacionada à saúde e efeito nas exacerbações.

Estudos controlados por placebo

Função pulmonar

Brometo de Tiotrópio, administrado uma vez ao dia, promoveu melhora significativa da função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF)) dentro de 30 minutos após a primeira administração, comparativamente ao placebo. A melhora da função pulmonar foi mantida por 24 horas no estado de equilíbrio.

O estado de equilíbrio farmacodinâmico foi atingido em uma semana. Brometo de Tiotrópio melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de fluxo expiratório (PEFR) conforme a avaliação dos registros diários do paciente. O uso de Brometo de Tiotrópio resultou em redução do uso de broncodilatador de resgate em comparação com o placebo.

Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio foram mantidos durante o período de 48 semanas da administração sem qualquer evidência de desenvolvimento de tolerância.

Figura 1: VEF1 médio (litros) em cada momento (antes e após a administração da medicação do estudo) respectivamente nos dias 1 e 337 (dados combinados de dois estudos de 1 ano com grupos paralelos)*

* Média ajustada por centro, condição de tabagismo e efeito basal. Um total de, respectivamente, 545 e 434 pacientes nos grupos SPIRIVA e placebo, concluíram as avaliações no dia 337. Os dados dos demais pacientes foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos favorável obtida no estudo.

Figura 2: VEF1 médio (litros) em cada momento (antes e após a administração da medicação do estudo) nos Dia 1 e 85, respectivamente (dados combinados de dois estudos de 12 semanas, em grupos paralelos)

Respectivamente um total de 155, 142 e 152 pacientes nos grupos SPIRIVA, ATROVENT MDI (ipratrópioaerossol) e placebo, concluíram os exames do dia 85. Os dados para os demais pacientes foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos favorável obtida.

Figura 3: VEF1 médio (litros) em cada momento (antes e após a administração da medicação do estudo) no Dia 29 (dados combinados de dois estudos cruzados de 4 semanas, 205.249 e 205.250) *

* Médias ajustadas por centro, paciente (em cada centro), período e efeito basal. Os dados para os pacientes que descontinuaram previamente o estudo foram incluídos considerando-se a última observação ou a menos favorável. Os pacientes que concluíram os estudos receberam os três tratamentos.

Uma análise combinada de dois estudos randomizados, controlados com placebo, cruzados, demonstrou que a resposta broncodilatadora de Brometo de Tiotrópio (5 mcg) foi numericamente superior à obtida com a inalação de SPIRIVA (18 mcg) em pó após 4 semanas de tratamento.

Dispneia, Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, exacerbações de DPOC em estudos de longo prazo de 1 ano

• Brometo de Tiotrópio melhorou de forma significativa a dispneia (avaliado utilizando o Índice Transicional de Dispneia). A melhora foi mantida durante todo o período de tratamento.
• A avaliação dos pacientes sobre a Qualidade de Vida (mensurada utilizando o Questionário Respiratório St. George - QRSG) mostrou que Brometo de Tiotrópio teve efeito positivo nos impactos psicossociais da DPOC, nas atividades afetadas pela DPOC, e no desconforto devido aos sintomas de DPOC. A melhora no índice médio global entre Brometo de Tiotrópio comparativamente ao placebo ao final dos dois estudos de 1 ano foi estatisticamente significativa e mantida durante todo o período de tratamento.

Exacerbações de DPOC

Em 3 estudos clínicos de um ano, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, o tratamento com Brometo de Tiotrópio resultou em uma significante redução de risco para exacerbação de DPOC, em comparação com placebo.

Exacerbações de DPOC foram definidas como “um complexo de pelo menos 2 eventos respiratórios/sintomas com uma duração de 3 dias ou mais, requerendo uma mudança no tratamento (prescrição de antibióticos e/ou corticosteroides sistêmicos e/ou uma mudança significativa da medicação respiratória prescrita)”.

O tratamento com Brometo de Tiotrópio resultou num risco reduzido de hospitalização devido à exacerbação de DPOC (resultado significativo nos estudos robustos com poder estatístico apropriado para avaliar exacerbações) (significante no estudo clínico apropriado da primeira exacerbação e das subsequentes)). A análise agrupada dos dois estudos de Fase III e avaliação separada de um estudo clínico de exacerbação adicional é demonstrada na Tabela 1. Todos os medicamentos respiratórios, exceto anticolinérgicos e beta-agonistas de ação longa foram autorizados como tratamento concomitante, ou seja, beta-agonistas de ação rápida, corticoides inalados e xantinas. Beta-agonistas de ação longa foram permitidos, em adição ao estudo clínico de exacerbação.

Tabela 1: Análise estatística de exacerbações de DPOC e pacientes hospitalizados por exacerbações de DPOC em pacientes portadores de DPOC moderada a grave

^a Tempo até o primeiro evento: dias em tratamento quando 25% de pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação de DPOC / exacerbação de DPOC com hospitalização.
No estudo A, 25% dos pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia 112, enquanto para Brometo de Tiotrópio 25% apresentaram a primeira exacerbação somente no dia 173 (p=0.09); no estudo B, 25% os pacientes com placebo apresentaram a primeira exacerbação no dia 74, enquanto para Brometo de Tiotrópio 25% apresentaram a primeira exacerbação apenas no dia 149 (p<0.0001).
^b Razões de risco foram estimadas de um modelo de risco proporcional de Cox. A porcentagem de redução de risco é 100 (1 – razão de risco).
^c Regressão de Poisson. Redução de risco é 100 (1 – razão de risco)
^d A análise agrupada foi especificada quando os estudos foram desenhados. Os desfechos de exacerbação foram significantemente aperfeiçoados em análises individuais dos dois estudos de um ano.
^e Menos de 25% de pacientes tiveram uma exacerbação de DPOC levando a hospitalização.

Estudo de longo prazo controlado com ativo Brometo de Tiotrópio

Um estudo de longo prazo, em grande escala, randomizado, duplo-cego, ativo controlado, com um período de tratamento de até 3 anos foi realizado para comparar a eficácia e a segurança de Brometo de Tiotrópio e SPIRIVA HandiHaler (5.711 pacientes receberam Brometo de Tiotrópio na dose terapêutica de 5 microgramas/dia); 5.694 pacientes receberam SPIRIVA HandiHaler). Os desfechos primários foram: tempo até a primeira exacerbação de DPOC, o tempo para a mortalidade por todas as causas e, em um sub-estudo (906 pacientes), curva (variação) do volume expiratório forçado - FEV1 (pré-dose).

O tempo até a primeira exacerbação de DPOC foi semelhante durante o estudo com Brometo de Tiotrópio e SPIRIVA HandiHaler (razão de risco (Brometo de Tiotrópio / SPIRIVA HandiHaler) 0,98 com um IC 95% de 0,93 a 1,03).

O número médio de dias para a primeira exacerbação de DPOC foi de 756 dias para Brometo de Tiotrópio e 719 dias para SPIRIVA HandiHaler.

O efeito broncodilatador do Brometo de Tiotrópio foi sustentado por 120 semanas e foi semelhante ao SPIRIVA HandiHaler. A diferença média de volume expiratório forçado - FEV1 para Brometo de Tiotrópio versus SPIRIVA HandiHaler foi -0,010 L (IC 95% -0,038 a 0,018 mL).

Mortalidade por todas as causas foi semelhante durante o estudo com Brometo de Tiotrópio e SPIRIVA HandiHaler (razão de risco (Brometo de Tiotrópio / SPIRIVA HandiHaler) 0,96 com um IC 95% de 0,84 a 1,09).

Asma

Pacientes adultos

O programa de fase III para asma persistente incluiu dois estudos de 1 ano, dois estudos de 6 meses e um estudo de 12 semanas randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em um total de 3.476 pacientes com asma (1.128 deles recebendo Brometo de Tiotrópio) com histórico de tratamento com pelo menos, corticoide inalatório (CIs) ou CIs/ Beta 2 agonista de longa duração (LABA). Os dois estudos de 6 meses foram ambos controlados com ativo (salmeterol). Os cinco estudos incluíram mensurações da função pulmonar, avaliação dos sintomas incluindo exacerbações e qualidade de vida relacionada à saúde.

Nos dois estudos de 1 ano Primo-TinA-asma em pacientes sintomáticos na manutenção do tratamento com pelo menos, altas doses de CIs e LABA, Brometo de Tiotrópio, usado em adição ao tratamento prévio, mostrou melhora significativa da função pulmonar comparativamente ao placebo.

• Na semana 24, a melhoria na média do pico e vale de VEF1 foi de 0,110 litros (IC 95%: 0,063 a 0,158 litros, p<0,0001) e 0,093 litros (IC 95%: 0,050 a 0,137 litros, p<0,0001), respectivamente.
• A melhora na função pulmonar comparada com o placebo foi mantida por 24 horas (Figura 4).

Figura 4: perfil de FEV1 durante 24 horas em um subconjunto de pacientes do estudo Primo-TinA-asma na semana 24

• Na semana 24, observa-se que Brometo de Tiotrópio melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de fluxo expiratório (PFE, média matutina melhorada: 23 L/min; IC 95%: 16 a 29 L/min; p<0,0001; média vespertina melhorada: 26 L/min; IC 95%: 20 a 33 L/min; p<0,0001).
• Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio foram mantidos durante o período de 1 ano de administração sem qualquer evidência de taquifilaxia ou tolerância.

Figura 5: resposta da FEV1 durante 48 semanas nos estudos Primo-TinA-asma

• Brometo de Tiotrópio reduziu significativamente o risco de exacerbações da asma grave (vide Tabela 2 e Figura 6).

Tabela 2: Exacerbações em pacientes sintomáticos em tratamento com CIs e LABA (estudos Primo-TinAasma)

^a Razão de risco, intervalo de confiança e valor-p foram obtidos do modelo de perigo proporcional Cox com apenas o tratamento como efeito. A porcentagem de redução do risco é 100 (1-razão de risco).
^b Tempo para o primeiro evento: dias em tratamento quando 25% dos pacientes tiveram pelo menos uma exacerbação grave de asma / agravamento da asma.

Figura 6: Exacerbações graves de asma ao longo do estudo PrimoTinA-asma

• As taxas de resposta do questionário de controle da asma (ACQ), definido como porcentagem de paciente com melhora por pelo menos 0,5 pontos, foram significativamente maiores com Brometo de Tiotrópio (53,9% versus 46,9%; p=0,0427).
• A média da melhora em pontuação do questionário de Qualidade de Vida para Asma (AQLQ (S)) demonstrou que Brometo de Tiotrópio melhorou significativamente em comparação com o placebo na semana 24.

Nos 2 estudos Mezzo-TinA-asma de 6 meses com pacientes que eram sintomáticos em tratamento de manutenção com dose média de ICS, Brometo de Tiotrópio demonstrou melhoras significativas na função pulmonar comparativamente ao placebo, quando usado adicionalmente ao tratamento prévio.

• Na 24ª semana, a melhora significativa no VEF1 foi de 0,185 litros (IC 95%: 0,146 a 0,223 litros, p<0,0001) e a melhora no vale de VEF1 foi 0,146 litros (0,105 a 0,188 litros, p<0,0001), respectivamente. Os valores médios de pico e vale de VEF1 para salmeterol foram de 0,196 litros (IC 95%: 0,158 a 0,234 litros) e 0,114 litros (IC 95%: 0,073 a 0,155 litros), respectivamente.
• Brometo de Tiotrópio melhorou significativamente as taxas matutinas e vespertinas de pico de PEF (média matutina melhorada: 24L/min; IC 95%: 18 a 31L/min; p<0,0001; média vespertina melhorada: 23L/min; IC 95%: 17 a 30L/min; p<0,0001. A PEF matutina e vespertina de salmeterol comparativamente com o placebo foram: 25L/min (IC 95%: 19 a 31L/min) e 21L/min (IC 95%: 15 a 27L/min), respectivamente.
• Pacientes em tratamento com Brometo de Tiotrópio tiveram uma taxa de resposta no ACQ significativamente maior na 24ª semana em comparação aos pacientes que receberam placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Respondedores ACQ em pacientes sintomáticos em tratamento com ICS (Estudo Mezzo TinA-asma)

*Calculado como 2* valor de p no sentido correspondente ao testar a hipótese nula.

Na semana 12 do estudo GraziaTinA-asma em pacientes sintomáticos na manutenção do tratamento com baixa dose de ICS, Brometo de Tiotrópio mostrou melhora significativa na função pulmonar comparativamente ao placebo, quando adicional ao tratamento prévio. Na semana 12, a melhora na média do pico e vale de VEF1 foi de 0,128 litros (IC 95%: 0,057 a 0,199 litros, p<0,0005) e 0,122 litros (IC 95%: 0,049 a 0,194 litros, p<0,0010), respectivamente.

Pacientes pediátricos

O programa clínico fase III para asma persistente em pacientes pediátricos (1-17 anos) incluiu:

• Adolescentes (12 a 17 anos): estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (de 1 ano e de 12 semanas, num total de 789 pacientes com asma (264 recebendo Brometo de Tiotrópio);
• Crianças de 6 a 11 anos: estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (de 1 ano e outro de 12 semanas num total de 801 pacientes com asma (265 recebendo Brometo de Tiotrópio); 
• Crianças de 1 a 5 anos: estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de duração de 12 semanas, num total de 101 pacientes com asma (31 recebendo Brometo de Tiotrópio).

Em todos estes estudos, os pacientes estavam em tratamento anterior com corticosteroides inalatórios.

Adolescentes (12 a 17 anos)

No estudo RubaTina- asma de duração de 1 ano em pacientes que estavam sintomáticos com tratamento de manutenção, com dose média de corticosteroides inalatórios, Brometo de Tiotrópio demonstrou melhora significativa na função pulmonar em comparação a placebo quando usado em adição à terapia de base.

• Na semana 24, melhorias médias no pico e vale de VEF1 foram 0,174 litros (IC 95%: 0,076 a 0,272 litros, p= 0,0005) e 0,117 litros (IC 95%: 0,010 a 0,223 litros, p = 0,0320), respectivamente.
• Na semana 24, Brometo de Tiotrópio aumentou significativamente o PEF de manhã e a noite (manhã 15,8 L/ min; IC 95%: 2,3, 29,3L/min, p =0,0214; noite 16,7 L/min; IC 95%: 3,4, 30,0L/min, p=0,0137).
• Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio foram mantidos ao longo do período de 1 ano de administração sem evidência de taquifilaxia.

Figura 7: resposta da FEV1 durante 48 semanas no estudo RubaTina –asma

No estudo de 12 semanas PensieTina – asma em pacientes que eram sintomáticos no tratamento de manutenção com dose média de corticosteroides inalatórios em combinação com 1 ou mais medicações de controle, Brometo de Tiotrópio demonstrou melhoras na função pulmonar em comparação a placebo quando usado como tratamento adicional à terapia de base, no entanto as diferenças no pico e vale de VEF1 não foram estatisticamente significativas.

• Na semana 12, melhoras médias no pico e vale de VEF1 foram 0,090 litros (IC 95%: - 0,019 a 0,198 litros, p = 0,1039) e 0,054 litros (IC 95%: -0,061 a 0,168 litros, p = 0,3605), respectivamente.
• Na semana 12, Brometo de Tiotrópio melhorou significativamente o PEF da manhã e da noite (manhã 17,4 L/ min; IC 95%: 5,1 a 29,6 L/min; noite 17,6 L/ min; IC 95%: 5,9 a 29,6 L/ min).

Crianças de 6 a 11 anos

No estudo de 1 ano CanoTina-asma em pacientes que estavam sintomáticos em tratamento de manutenção com dose média de corticosteroides inalatórios, Brometo de Tiotrópio demonstrou melhora significativa na função pulmonar e no controle da asma em comparação a placebo, quando utilizado em adição à terapia de base.

• Na semana 24, melhoras médias no pico e vale de VEF1 foram 0,164 litros (IC 95%: 0,103 a 0,225 litros, p<0,0001) e 0,118 litros (IC 95%: 0,048 a 0,188 litros, p = 0,0010), respectivamente.
• Os efeitos broncodilatadores de Brometo de Tiotrópio foram mantidos ao longo do período de 1 ano de administração, sem evidência de taquifilaxia.

Figura 8: Resposta de FEV1 durante 48 semanas no estudo CanoTina –asma

No estudo de 12 semanas VivaTina – asma, em pacientes que estavam sintomáticos no tratamento de manutenção com corticosteroide inalatório dose média em combinação com 1 ou mais medicações de controle, Brometo de Tiotrópio demonstrou melhora significativa na função pulmonar em comparação a placebo, quando utilizado como adição à terapia de base.

• Na semana 12, melhoras médias no pico e vale de VEF1 foram 0,139 litros (IC 95%: 0,075 a 0,203 litros, p< 0,0001) e 0,087 litros (IC 95%: 0,019 a 0,154 litros, p= 0,0117), respectivamente.

Crianças de 1 a 5 anos

Um estudo randomizado de 12 semanas, duplo - cego, controlado por placebo fase II/III (NinoTina- asma) foi conduzido num total de 101 crianças (31 receberam Brometo de Tiotrópio) com asma em terapia de base com corticosteroides inalatórios. Um espaçador (Aerochamber® Plus Flow-Vu®) com máscara facial foi utilizado para administrar Brometo de Tiotrópio em 98 pacientes.

O objetivo primário do estudo foi segurança; avaliações de eficácia foram exploratórias.

O número de eventos adversos em asma foi mais baixo para Brometo de Tiotrópio em relação a placebo. Avaliações de eficácia exploratórias não demonstraram diferenças de Brometo de Tiotrópio em relação a placebo.

Referências Bibliográficas

1. Cornelissen P J G, Mueller A, Schaefer H G. A randomised, double-blind, double-dummy, placebocontrolled, crossover efficacy and safety comparison of 4-week treatment periods of two doses [5µg (2 actuations of 2.5µg) and 10µg (2 actuations of 5µg)] of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler, tiotropium inhalation powder capsule (18µg) delivered by the HandiHaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
2. Van Andel A E, Korducki L. A randomised, double-blind, placebo-and active controlled, parallel group efficacy and safety comparison of 12-week treatment periods of two doses [5µg (2 actuations of 2.5µg) and 10µg (2 actuations of 5µg)] of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler, placebo and ipratropium bromide inhalation aerosol (MDI) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
3. Bateman, Eric, et al. "Efficacy and safety of tiotropium Respimat^® SMI in COPD in two 1-year randomized studies." International journal of chronic obstructive pulmonary disease5 (2010): 197.
4. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012;367:1198-207.
5. Seibold W, Nottbohm A, Sigmund R, Sharma A. A Phase III randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate efficacy and safety of tiotropium inhalation solution delivered via Respimat^® inhaler (5 μg/day) over 48 weeks as add-on controller therapy on top of usual care in patients with severe persistent asthma (BI trial 205.416 &417 report).
6. Sharma A, Schmid M, Moroni-Zentgraf P, et al. Pharmacokinetics of tiotropium in asthma patients from three paediatric clinical trials. PA316 apresentado no 26º Congresso Anual da European Respiratory Society (ERS), 3-7 Set 2016, Londres.
7. Kerstjens, Huib AM, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, activecomparator, randomised trials. The Lancet Respiratory Medicine 3.5 (2015): 367-376.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Brometo de Tiotrópio é um agente antimuscarínico específico, de longa duração, comumente denominado de anticolinérgico. O Brometo de Tiotrópio apresenta afinidade similar aos subtipos de receptores muscarínicos M₁ ao M₅. Nas vias aéreas, a inibição de receptores M₃ promove relaxamento da musculatura lisa. A natureza competitiva e reversível desse antagonismo foi demonstrada em estudos com receptores de origem humana e animal e em preparações de órgãos isolados. Nos estudos não clínicos in vitro e in vivo, os efeitos broncoprotetores foram dose-dependentes e duraram por mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta dos receptores M₃, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior que a observada com o ipratrópio. Por ser um anticolinérgico N-quaternário, o Brometo de Tiotrópio é topicamente bronco-seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma margem terapêutica aceitável antes de apresentar efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M₂ é mais rápida que dos receptores M₃; o que, em estudos funcionais in vitro, levou à seletividade (controlada cineticamente) ao subtipo de receptor M₃ em relação ao M₂. A elevada potência e lenta dissociação do receptor promovem broncodilatação importante e de longa duração nos pacientes com DPOC e asma.

A broncodilatação observada após a inalação de Brometo de Tiotrópio é fundamentalmente um efeito local (nas vias aéreas) e não um efeito sistêmico.

Farmacocinética

O Brometo de Tiotrópio é um composto de amônio quaternário não-quiral e é pouco solúvel em água. O Brometo de Tiotrópio está disponível como solução para inalação administrada com o inalador Respimat. Aproximadamente 40% da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a quantidade restante depositada no trato gastrintestinal. Alguns dos dados farmacocinéticos abaixo descritos foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para tratamento.

Absorção

Após inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os dados da excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de Brometo de Tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de Brometo de Tiotrópio pelas mesmas razões. As concentrações plasmáticas máximas do Brometo de Tiotrópio foram observadas 5 - 7 minutos após a inalação.

No estado de equilíbrio, os picos de níveis plasmáticos de Brometo de Tiotrópio em pacientes com DPOC foram de 10,5 pg/mL e diminuíram rapidamente de modo multi-compartimental. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio foram 1,60 pg/mL.

A concentração plasmática de 5,15 pg/mL de Brometo de Tiotrópio no estado de equilíbrio foi obtida 5 minutos após administração da mesma dose para pacientes com asma.

Distribuição

A medicação tem uma ligação de 72% às proteínas plasmáticas e demonstra um volume de distribuição de 32 L/kg. As concentrações locais pulmonares não são conhecidas, mas a forma de administração sugere concentrações substancialmente superiores nos pulmões. Estudos em ratos demonstraram que o Brometo de Tiotrópio não atravessa a barreira hematoencefálica em extensão relevante.

Metabolização

O grau de metabolização do fármaco é pequeno. Este fato é evidenciado pela excreção urinária de 74% da substância inalterada após administração intravenosa a voluntários sadios jovens. O Brometo de Tiotrópio , um éster, é clivado de maneira não enzimática em álcool N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, que não se ligam aos receptores muscarínicos.

Estudos in vitro com microssomos hepáticos e hepatócitos humanos sugerem que uma parcela do fármaco (<20% da dose administrada por via endovenosa) é metabolizada pela oxidação dependente de citocromo P450 e subsequente conjugação glutatiônica em uma variedade de metabólitos de fase II. Esta via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do citocromo P450 2D6 (e 3A4), quinidina, cetoconazol e gestodeno. Dessa forma, os citocromos P450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação da menor parte da dose. O Brometo de Tiotrópio , mesmo em concentrações superiores às terapêuticas, não inibe o citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A nos microssomos hepáticos humanos.

Eliminação

A meia-vida efetiva de Brometo de Tiotrópio varia entre 27 a 45 horas após a inalação por pacientes com DPOC. A meia-vida efetiva foi de 34 horas em pacientes com asma. A depuração total foi de 880 mL/min após uma administração intravenosa em voluntários sadios jovens. A administração endovenosa de Brometo de Tiotrópio é principalmente excretada de forma inalterada na urina (74%). Após administração da solução para inalação por pacientes com DPOC, a excreção urinária é 18,6 % (0,93 mcg) da dose, sendo o restante principalmente medicação não absorvida no intestino que é eliminada pelas fezes. Em pacientes com asma, 11,9% (0,595 mcg) da dose é excretada de forma inalterada na urina mais de 24 horas após a dose no estado de equilíbrio. A depuração renal de Brometo de Tiotrópio excede o clearance de creatinina, indicando secreção para a urina.

Após inalação crônica uma vez ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético foi alcançado até o dia 7, sem acúmulo a partir de então.

Linearidade/não linearidade

O Brometo de Tiotrópio apresenta farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica independente da formulação.

Pacientes idosos

Assim como esperado para todos os fármacos excretados predominantemente por via renal, a idade avançada foi associada com uma diminuição da depuração renal de Brometo de Tiotrópio de 347 mL/min em pacientes com DPOC e idade inferior a 65 anos para 275 mL/min em pacientes com DPOC e idade superior ou igual a 65 anos). Isso não resultou num aumento correspondente nos valores de AUC_{0–6, ss} ou C_max,ss.

Para pacientes com asma, não foram encontradas diferenças das exposições ao Brometo de Tiotrópio com a idade.

Pacientes pediátricos

Não foram observadas diferenças entre o pico e a exposição total ao Brometo de Tiotrópio em pacientes pediátricos (6 -17 anos) e pacientes adultos com asma. Em pacientes de 1 a 5 anos de idade com asma, a exposição total medida pela excreção urinária foi 52 a 60 % mais baixa que o observado em pacientes a partir de 6 anos com asma; os dados de exposição total quando ajustados para área de superfície corpórea foram comparáveis em todos os grupos etários.

Brometo de Tiotrópio foi administrado com um espaçador (Aerochamber^®) em pacientes de 1 a 5 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal

Após a administração de Brometo de Tiotrópio uma vez ao dia até o estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal leve (CL_CR 50-80 mL/min), resultou numa AUC_0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e semelhantes C_max comparado com pacientes com função renal normal (CL_CR> 80 mL/min). Em pacientes com DPOC com insuficiência renal moderada a grave (CL_CR <50 mL/min) a administração intravenosa de Brometo de Tiotrópio resultou na duplicação da exposição total (82% maior AUC_0-4h e 52% maior C_max) em comparação com pacientes com DPOC com função renal normal, o que foi confirmado pelas concentrações plasmáticas após inalação de pó seco.

Em pacientes asmáticos com insuficiência renal leve (CL_CR 50-80 mL/min), a inalação do Brometo de Tiotrópio não resultou em aumentos relevantes na exposição quando comparados aos pacientes com função renal normal.

Pacientes com comprometimento hepático

Não é esperado que a insuficiência hepática tenha alguma influência relevante na farmacocinética do Brometo de Tiotrópio. O Brometo de Tiotrópio é predominantemente eliminado por via renal (74% em voluntários sadios jovens) e por clivagem simples não enzimática do éster para produtos inativos.