Interação Medicamentosa - Sitar

Avaliação In Vitro de Interações Medicamentosas

O Fosfato de Sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 (CIP) 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não induz a isoenzima 3A4 desse sistema enzimático. O Fosfato de Sitagliptina é um substrato da glicoproteína-p, mas não inibe o transporte de digoxina mediado por glicoproteína-p. Com base nesses resultados, considera-se improvável que o Fosfato de Sitagliptina cause interações com outros fármacos que utilizem essas rotas metabólicas.

O Fosfato de Sitagliptina não se liga em grande extensão às proteínas plasmáticas. Portanto, é muito baixa a propensão de que o Fosfato de Sitagliptina participe de uma interação fármaco-fármaco clinicamente significativa que seja mediada pelo deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.

Avaliação In Vivo de Interações Medicamentosas

Efeito do Fosfato de Sitagliptina sobre Outros Fármacos

Nos estudos clínicos, como se descreve a seguir, o Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, da glibenclamida, da sinvastatina, da rosiglitazona, da varfarina ou dos anticoncepcionais orais, fornecendo evidências in vivo de baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos do citocromo P450 3A4, citocromo P450 2C8, citocromo P450 2C9 e do transportador orgânico catiônico (TOC). Doses múltiplas do Fosfato de Sitagliptina aumentaram discretamente as concentrações de digoxina; no entanto, esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos e não são atribuídos a um mecanismo específico.

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de Fosfato de Sitagliptina com metformina, um substrato do transportador orgânico catiônico, não alterou significativamente a farmacocinética da metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do transporte mediado pelo transportador orgânico catiônico.

Sulfonilureias

A farmacocinética de uma dose única de glibenclamida, um substrato do citocromo P450 2C9, não foi significativamente alterada em voluntários que receberam doses múltiplas de Fosfato de Sitagliptina. Não são esperadas interações clinicamente significativas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida), as quais, a exemplo da glibenclamida, são eliminadas principalmente pelo citocromo P450 2C9.

Sinvastatina

A farmacocinética de uma dose única de sinvastatina, um substrato do citocromo P450 3A4, não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias de Fosfato de Sitagliptina, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 3A4.

Tiazolidinedionas

A farmacocinética de uma dose única de rosiglitazona não foi alterada significativamente em voluntários que receberam doses múltiplas diárias do Fosfato de Sitagliptina, portanto o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do metabolismo mediado pelo citocromo P450 2C8. Não são esperadas interações clinicamente significativas com a pioglitazona, porque o metabolismo da pioglitazona é mediado predominantemente pelo citocromo P450 2C8 ou pelo citocromo P450 3A4.

Varfarina

Doses múltiplas diárias de Fosfato de Sitagliptina não alteraram significativamente a farmacocinética – conforme determinado pela medição dos enantiômeros S(-) ou R(+) varfarina – ou a farmacodinâmica – conforme determinado pela medição da INR da protrombina – de uma dose única de varfarina. Uma vez que a S(-) varfarina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 2C9, esses dados também fundamentam a conclusão de que o Fosfato de Sitagliptina não é um inibidor do citocromo P450 2C9.

Anticoncepcionais orais

A coadministração com o Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética no estado de equilíbrio da noretindrona ou do etinilestradiol.

Digoxina

O Fosfato de Sitagliptina exerce efeito mínimo na farmacocinética da digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de Fosfato de Sitagliptina diariamente por 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou 11% e a C_máx plasmática, 18%. Esses aumentos não são considerados clinicamente significativos.

Efeitos de Outros Fármacos sobre o Fosfato de Sitagliptina

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o Fosfato de Sitagliptina não é passível de interações clinicamente significativas quando coadministrada com os seguintes medicamentos:

Metformina

A coadministração de doses múltiplas duas vezes ao dia de metformina com Fosfato de Sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Ciclosporina

Foi conduzido um estudo para determinar o efeito da ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína-p, sobre a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina. A coadministração de uma dose única de 100 mg de Fosfato de Sitagliptina por via oral e de uma dose única de 600 mg de ciclosporina por via oral aumentou a AUC e a C_máx do Fosfato de Sitagliptina aproximadamente 29% e 68%, respectivamente. Essas modestas alterações na farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas. A depuração renal do Fosfato de Sitagliptina também não foi alterada significativamente. Portanto, não são esperadas interações significativas com outros inibidores da glicoproteína-p.

Farmacocinética populacional

Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os medicamentos concomitantes não causaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do Fosfato de Sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram aqueles comumente administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2, inclusive agentes hipolipemiantes (por exemplo, vastatinas, fibratos, ezetimiba), agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel), anti-hipertensivos (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (por exemplo., bupropiona, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo, sildenafila).