Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Sirdalud?
Resultados da Eficácia
O Cloridrato de Tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus e melhora a força muscular voluntária.
Referências bibliográficas:
1. Weil C (1995) The indications of tizanidine (Sirdalud). Feb 1995.
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: relaxantes musculares, outros agentes de ação central. Código ATC: M03B X02.
Mecanismo de ação
O Cloridrato de Tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa pré-sinápticos, ocorre inibição da liberação de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do sinal 2 polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então inibida e o tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce um efeito analgésico central moderado.
Farmacodinâmica
O Cloridrato de Tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus, e melhora a força muscular voluntária.
A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e pressão sanguínea) de Cloridrato de Tizanidina estão relacionados às concentrações plasmáticas de Cloridrato de Tizanidina.
Farmacocinética
Absorção
O Cloridrato de Tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta média da formulação em comprimidos é de cerca de 34% (coeficiente de variação - CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração plasmática máxima média alcançada (Cmáx) do Cloridrato de Tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV 10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.
A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético do Cloridrato de Tizanidina (administrado em 4 mg). Apesar da alimentação aumentar o valor da Cmáx em aproximadamente 1/3, isso não é considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.
Distribuição
O volume médio de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) (Vss) após a administração i.v. é de 2,6 L/kg (CV 21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.
Biotransformação/metabolismo
O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). O Cloridrato de Tizanidina é principalmente metabolizada pela citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.
Eliminação
O Cloridrato de Tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas após a administração de Cloridrato de Tizanidina. Os metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamente 4,5%).
Linearidade
O Cloridrato de Tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.
Populações especiais
Insuficiência renal
Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de ASC significativamente maiores (aproximadamente seis vezes o valor médio).
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como O Cloridrato de Tizanidina é extensivamente metabolizada no fígado pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. Cloridrato de Tizanidina é contraindicado em pacientes com danos hepáticos graves.
Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)
Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.
Gênero
O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética do Cloridrato de Tizanidina.
Etnia
Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética do Cloridrato de Tizanidina.
Dados de segurança pré-clínicos
Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos na dose terapêutica recomendada com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade e potencial carcinogênico.
Toxicidade aguda
O Cloridrato de Tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação farmacológica do fármaco.
Toxicidade de dose repetida
Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg.
A maioria dos achados:
- Excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada.
Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52 semanas com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia). Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos transitórios da TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a achados histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.
Carcinogenicidade e mutagenicidade
Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial mutagênico do Cloridrato de Tizanidina.