Ação da Substância - Simulect

Resultados da eficácia

A eficácia de Basiliximabe na profilaxia da rejeição de órgãos no transplante renal de novo foi demonstrada em estudos duplo-cegos placebo-controlados. Os resultados dos dois estudos multicêntricos principais com a duração de 12 meses em que se comparou Basiliximabe com placebo mostraram que Basiliximabe, utilizado concomitantemente com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides, reduz significativamente a incidência de episódios de rejeição aguda tanto em 6 meses (31% versus 45%, p<0,001) quanto em 12 meses (33% versus 48%, p<0,001) após o transplante. Não houve diferença significativa entre os pacientes tratados com Basiliximabe e placebo em relação à sobrevida do enxerto em 6 e 12 meses [após 12 meses houve 32 perdas de enxerto com Basiliximabe (9%) e 37 perdas com placebo (10%)]. A incidência de episódios de rejeição aguda foi substancialmente mais baixa em pacientes tratados com Basiliximabe e um regime triplo de drogas imunossupressoras.

Os resultados de dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, comparando Basiliximabe com placebo demonstraram que Basiliximabe reduz significativamente a incidência de episódios de rejeição aguda em 6 meses após o transplante, quando utilizado concomitantemente com ciclosporina para microemulsão, corticosteroides e azatioprina3 (21% versus 35%, p=0,005 teste exato de Fisher) ou micofenolato de mofetila (15% versus 27%, p=0,046 K-M). A perda de enxerto nos primeiros 6 meses foi de 6% nos pacientes que recebiam Basiliximabe e 10% nos pacientes que recebiam placebo. O perfil dos eventos adversos foi comparável entre os grupos de tratamento.

Um estudo aberto randomizado controlado-ativo com duração de 12 meses comparou Basiliximabe, usado em combinação com ciclosporina para microemulsão iniciada logo após o transplante, e uma preparação de imunoglobulina policlonal antilinfócitos T (ATG/ALG), usada em combinação com ciclosporina para microemulsão com início retardado.

Ambos os grupos receberam corticosteroides e micofenolato de mofetila. A ocorrência de rejeição comprovada por biópsia foi de 19% com Basiliximabe e 20% com ATG/ALG nos pacientes tratados durante 12 meses após o transplante.

Em uma análise combinada de dois estudos de extensão abertos com duração de cinco anos (586 pacientes no total), as taxas de sobrevida do enxerto e do paciente combinadas não foram estatisticamente diferentes para os grupos Basiliximabe e placebo. Os estudos de extensão também mostraram que pacientes que tiveram um episódio de rejeição aguda durante o primeiro ano após o transplante sofreram mais perdas de enxerto e mortes durante o período subsequente de cinco anos do que os pacientes que não tiveram rejeição. Estes eventos não foram influenciados por Basiliximabe.

Basiliximabe foi utilizado concomitantemente com ciclosporina para microemulsão e esteroides em um estudo não controlado em pacientes pediátricos submetidos a transplante renal de novo. Ocorreu rejeição aguda em 14,6% dos pacientes em 6 meses após o transplante, e em 24,3% em 12 meses.

No total, o perfil dos eventos adversos foi consistente com a experiência clínica geral na população pediátrica de transplante renal e com o perfil dos estudos controlados do transplante em adultos.

Dos 339 pacientes submetidos a transplante renal tratados com Basiliximabe e testados para verificação da formação de anticorpos anti-idiotipos, 4 (1,2%) desenvolveram uma resposta anticorpo anti-idiotipo. Em um estudo clínico com 172 pacientes que receberam Basiliximabe, a incidência de AHAM (Anticorpos humanos antimurínicos) em pacientes renais transplantados tratados com Basiliximabe foi de 2/138 em pacientes não expostos a muromonab-CD3 e 4/34 em pacientes que receberam concomitantemente muromonab-CD3. Os dados clínicos disponíveis sobre o uso de muromonab-CD3 em pacientes previamente tratados com Basiliximabe sugerem que nada impede o uso subsequente de muromonab-CD3 ou outras preparações de anticorpos murinos antilinfócitos.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor de interleucina.

Código ATC: L04A C02.

Basiliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico murino/humano (IgG_1k) específico contra a cadeia alfa do receptor de interleucina-2 (antígeno CD25), que se encontra presente na superfície dos linfócitos-T em resposta à estimulação antigênica. Basiliximabe liga-se especificamente com alta afinidade (valor KpK_D 0,1 nM) ao antígeno CD25 nos linfócitos- T ativados expressando uma alta afinidade pelo receptor de interleucina-2 e desta maneira impede a ligação da interleucina-2, sinal para a proliferação das células-T. O bloqueio completo e consistente do receptor da interleucina-2 mantém-se enquanto os níveis séricos de basiliximabe forem superiores a 0,2 mcg/mL. Logo que as concentrações descem abaixo desse nível, a expressão do antígeno CD25 retorna aos valores de pré-terapêutica no período de 1 - 2 semanas. Basiliximabe não provoca mielossupressão.

Propriedades farmacocinéticas

Realizaram-se estudos de farmacocinética de dose única e de doses múltiplas com pacientes submetidos a transplante renal. As doses cumulativas variaram de 15 mg até 150 mg.

Absorção

O pico da concentração sérica após uma infusão intravenosa de 20 mg durante 30 minutos é de 7,1 ± 5,1 mg/L. Verificou-se um aumento proporcional à dose na C_máx e na ASC até à dose única testada mais elevada de 60 mg.

Distribuição

O volume de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) é de 8,6 ± 4,1 L. Não se procedeu a um estudo exaustivo da extensão e do grau de distribuição nos vários compartimentos orgânicos. Os estudos in vitro realizados com tecidos humanos indicam que o Basiliximabe se liga apenas aos linfócitos e macrófagos/monócitos.

Metabolismo

Não aplicável.

Eliminação

A meia-vida terminal é de 7,2 ± 3,2 dias. O clearance (depuração) total é de 41 ± 19 mL/h.

Características nos pacientes

Não se observou qualquer influência clinicamente relevante de peso corporal ou de sexo no volume de distribuição ou depuração em pacientes adultos. A meia-vida de eliminação não foi influenciada por idade (20 a 69 anos), sexo ou raça.

A eliminação em pacientes adultos submetidos a transplante hepático caracteriza-se por um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 7,5 ± 2,5 L, uma meia-vida de 4,1 ± 2,1 dias e uma depuração de 75 ± 24 mL/h. A perda do fármaco por drenagem do líquido ascítico e hemorragia pós-operatória contribuíram igualmente para a depuração.

Compensando a depuração mais rápida do fármaco, observou-se um menor limiar de concentração de saturação dos receptores equivalente a 0,1 mcg/mL, registrado nessa população. Assim, a duração do bloqueio IL-2R alfa registrada com um dado nível posológico de Basiliximabe é semelhante à observada em pacientes adultos submetidos a transplante renal.

Pacientes pediátricos 

A farmacocinética de Basiliximabe foi avaliada em 39 pacientes pediátricos submetidos a transplante renal de novo. Em adolescentes e crianças (com idade entre 1 e 11 anos, n=25), o volume de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) foi de 4,8 ± 2,1 L, a meia-vida foi de 9,5 ± 4,5 dias e o clearance (depuração) foi de 17 ± 6 mL/h.

O volume de distribuição e o clearance (depuração) são reduzidos em torno de 50%, comparados aos pacientes adultos submetidos ao transplante renal. Os parâmetros de eliminação não foram influenciados de forma clinicamente importante pela idade (1 a 11 anos), peso corpóreo (9 – 37 kg) ou superfície corpórea (0,44 a 1,20 m2) nesta faixa etária.

Nos adolescentes (com idade entre 12 e 16 anos, n=14), o volume de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) foi de 7,8 ± 5,1 L, a meia vida foi de 9,1 ± 3,9 dias e o clearance (depuração) foi de 31 ± 19 mL/h. A eliminação nos adolescentes foi similar àquela em pacientes adultos submetidos a transplante renal. A relação entre concentração sérica e saturação do receptor foi avaliada em 13 pacientes e apresentou-se similar àquela caracterizada em pacientes adultos submetidos a transplante renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Não se observou potencial de irritação local em um estudo de sensibilidade, em coelhos, de basiliximabe por via intravenosa com doses de até 4 mg/mL.

Não se observou toxicidade em macacos Rhesus que receberam doses intravenosas de basiliximabe de até 5 mg/kg, duas vezes por semana durante 4 semanas seguido de um período de descanso de 8 semanas ou 24 mg/kg semanalmente por 39 semanas, seguido de um período de 13 semanas de descanso. A dose mais alta correspondeu a cerca de 1000 vezes a exposição sistêmica (ASC) observada em pacientes submetidos a transplante renal que receberam a dose clínica recomendada, juntamente com terapia imunossupressora concomitante.

Não se observou toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade em macacos cynomolgous 100 dias post coitum, após a administração de injeções intravenosas em bolus de basiliximabe até 5 mg/kg, administradas duas vezes por semana durante o período da organogênese.

Não foram realizados estudos formais pré-clínicos sobre os efeitos potenciais de basiliximabe na fertilidade.

Não se observou potencial mutagênico in vitro.