Reações Adversas - Simbeva

O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com Avastin®, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado neste item.

Os eventos adversos mais graves foram:

• Perfurações gastrintestinais; 
• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células; 
• Tromboembolismo arterial.

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com bevacizumabe (Avastin®) são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin®) foram hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor abdominal.

A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin®), em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, o bevacizumabe (Avastin®) pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema, geralmente na palma das mãos e planta dos pés, com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia sensorial periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo com paclitaxel e paroníquia (infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulação).
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.
• Distúrbios vasculares: hipertensão.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjoo), vômito e dor abdominal.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e fadiga.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus), celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele) e infecção.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) e linfopenia (diminuição do número de linfócitos).
• Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidratação e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
• Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, anafiláticas, relacionadas à infusão.
• Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio), sonolência e cefaleia (dor de cabeça).
• Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).
• Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de oxigênio) e epistaxe.
• Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado), fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o reto e a vagina), distúrbios gastrintestinais, estomatite (inflamação da mucosa da boca) e proctalgia (dor retal).
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.
• Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações) e lombalgia (dor nas costas).
• Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecção do trato urinário.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia (sonolência) e inflamação mucosa.
• Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: dor pélvica (dor na região da pelve).

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
• Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na articulação de palavras).
• Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.
• Distúrbios vasculares: hipertensão.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia, epistaxe, rinite e tosse.
• Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia.
• Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e manchas da pele.
• Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).
• Distúrbios urinários e renais: proteinúria.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, astenia, dor e inflamação do revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.
• Exames complementares de diagnóstico: perda de peso.
• Infecções: paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).

Perfuração gastrintestinal e fístula

O bevacizumabe vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®).

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia.

A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou colite (inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e bevacizumabe (Avastin®) não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga, e a superfície externa).

Fístulas não gastrintestinal

O bevacizumabe (Avastin®) foi associado a casos graves de fístula, incluindo eventos que resultaram em óbito.

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®), fístulas gastrintestinais foram relatadas com incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer de ovário, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®) e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístula vaginal não gastrintestinal, vesical ou do trato genital feminino. Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões e nos canais biliares) foram observados em várias indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com bevacizumabe (Avastin®), a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia

Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®) foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mínima, como epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor

Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com bevacizumabe (Avastin®), antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor e cavitação (formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com bevacizumabe (Avastin®) e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.

Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos. Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.

Em todos os estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin®), foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®). Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com bevacizumabe (Avastin®). Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensão

Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência total de hipertensão variando até 42,1% nos grupos com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 14% nos grupos de controle. A incidência total de hipertensão em pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin®) variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com bevacizumabe (Avastin®) ou hospitalização.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a bevacizumabe (Avastin®) não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível

Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.

Tromboembolismo

Tromboembolismo arterial

A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro) e outros eventos tromboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin®) em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto em até 1,4% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.

Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia.

Tromboembolismo venoso

Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e bevacizumabe (Avastin®), em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem bevacizumabe (Avastin®) associado à quimioterapia, em comparação com quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva reportada em pacientes tratadas com bevacizumabe (Avastin®) em combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle.

Em estudos clínicos, para pacientes que receberam antraciclinas concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático. As incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + Avastin® (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin®), pacientes com ICC preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m², esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona (R- CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.

Cicatrização de feridas

Como bevacizumabe (Avastin®) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe (Avastin®) foram excluídos da participação nos estudos clínicos.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin®). Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com bevacizumabe (Avastin®) na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de bevacizumabe (Avastin®), alguns dos quais apresentaram consequências fatais.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam bevacizumabe (Avastin®), em comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.

Proteinúria

Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin®). A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com bevacizumabe (Avastin®). Existem evidências sugerindo que proteinúria pode estar relacionada à dose de bevacizumabe (Avastin®). Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin®).

Reações de hipersensibilidade e à infusão

Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®) em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin®), é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).

Insuficiência ovariana / Fertilidade

A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como ausência de menstruação permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com bevacizumabe (Avastin®).

 Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: 

• Leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus. Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas alopecia (queda de cabelo), inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinúria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático, não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionados a bevacizumabe (Avastin®), incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam bevacizumabe (Avastin®), em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com bevacizumabe (Avastin®).

Alterações laboratoriais

Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao tratamento com bevacizumabe (Avastin®).

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®), em comparação com aqueles nos grupos de controle: 

• Hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar no sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (redução do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue), número reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como está a coagulação). Estudos clínicos têm demonstrado que elevações transitórias na creatinina do soro sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinúria (proteínas na urina), estão associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin®). A elevação observada na creatinina do soro não foi associada à maior incidência de sintomas de insuficiência dos rins nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin®).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós comercialização de Avastin® (Tabela 1) com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura. 

As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e a estimativa de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco baseia se na seguinte convenção: 

• Muito frequentes (≥1 / 10); 
• Comum (≥1 / 100 a <1/10); 
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); 
• Raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); 
• Muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 1: Reações adversas de acordo com a experiência pós-comercialização

¹Geralmente secundária a complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula.
²Ver item “Precauções”.
³Ver item “Reações Adversas”.
⁴Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com Avastin®, principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos.
5Casos observados em pacientes pediátricos tratados com Avastin®.
⁶A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa foi identificada através da vigilância pós-comercialização e, por conseguinte, foi adicionada ao item de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação estavam disponíveis nos dados publicados.
⁷Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.

Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas da experiência pós-comercialização

Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado)

Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; alguns casos levando à cegueira permanente; um caso relatou extensão extraocular da infecção resultando em meningoencefalite); Inflamação intraocular (alguns casos levando à cegueira permanente; incluindo um tipo de inflamação ocular grave que leva à cegueira após a combinação de um produto de quimioterapia anticâncer para administração intravenosa), como endoftalmite estéril, uveíte e vitritis; Descolamento da retina (frequência desconhecida); Rasgo epitelial do pigmento da retina (frequência desconhecida); Pressão intraocular aumentada (frequência desconhecida); Hemorragia intraocular tal como hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequência desconhecida); Hemorragia conjuntival (frequência desconhecida).

A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin®) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco aumentado de inflamação intraocular para bevacizumabe (Avastin®) assim como um risco aumentado para cirurgia de catarata.

Após a utilização de métodos variáveis e não validados de preparo, armazenamento e manuseio de bevacizumabe (Avastin®), levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando á cegueira.

Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intraocular não aprovado)

Um estudo observacional que comparou o uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin®) ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe (Avastin®) assim como aumento do risco de mortalidade global. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo clínico controlado, randomizado, comparando o uso não aprovado de bevacizumabe (Avastin®) em pacientes com degeneração macular exudativa com tratamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe (Avastin®), maioria dos quais resultou em hospitalização.

Estudos de segurança realizados com Simbeva®

A segurança e a toxicidade de Simbeva® foram estudadas nos 3 estudos de desenvolvimento da medicação. Os estudos de comparabilidade entre Simbeva® e o medicamento comparador (Avastin®) foram MYL-1402O-1002, MYL-1402O-3001 e BM100-CC-03-I-01. Com base no perfil de segurança conhecido do bevacizumabe, os eventos adversos de interesse foram pesquisados em relação a várias consultas padronizadas MedDRA (SMQs) e foram analisadas para caracterizar e comparar completamente o perfil de segurança dos biossimilares propostos (MYL-1402O) e Avastin®.

As reações adversas de interesse observadas no estudo multicêntrico (MYL-1402O-3001), por SMQ e PTs, relatadas em ≥ 2 pacientes por PT, de acordo com as análises da Semana 42 são fornecidas na Tabela 03. A reações de grau ≥3 de interesse do SMQ, na população de segurança na Semana 42 foram resumidas na Tabela 04.

Tabela 03 - Reações Adversas de Interesse (≥ 2 pacientes por PT em ambos braços por SMQ e PTs - Segurança (incluindo período 1 e período 2 pela semana 42)

Em cada nível de resumo do paciente, um paciente é contado uma vez se o paciente relatou um ou mais eventos.

Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA, versão 22.0.

Fonte : Listing 16.2.7.1.1b, 16.2.7.1.2b; Table 14.3.1.9b of MYL-14020-3001 42 Week CSR

Tabela 04 - Reações Adversas Grau ≥3 Reações Adversas de Interesse por SMQ e PTs - Segurança (incluindo período 1 e período 2 pela semana 42)

Em cada nível de resumo do paciente, um paciente é contado uma vez se o paciente relatou um ou mais eventos.

Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA, versão 22.0.

Fonte: Listing 16.2.7.1.1b, 16.2.7.1.2b: Table 14.3.1.11b of MYL-14020-3001 42 Week CSR

Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Avastin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas para cada condição de utilização e população de pacientes. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos comparativos indicam similaridade entre bevacizumabe e Avastin®.

Referências bibliográficas:

1. StudyMYL-1402O-1002- a pivotal Phase 1 PK comparability, safety, immunogenicity study in healthy subjects.
2. Study MYL-1402O-3001- apivotal confirmatory efficacy, PopPK, safety and immunogenicity study in nsNSCLC patients.
3. StudyBM100-CC-03-I-01- a supportive PK, comparative efficacy, safety and immunogenicity study in mCRCpatients.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.