Ação da Substância - Sigmatriol

Resultados de Eficácia

Em um estudo prospectivo, 9 pacientes com doença renal crônica em tratamento de hemodiálise regular e diagnóstico de doença óssea ocasionada por hiperparatireoidismo secundário foram submetidos a tratamento com Calcitriol IV, 3 vezes por semana, ao longo de 8 meses. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de um tratamento de longa duração com pulsos de Calcitriol IV sobre a doença óssea causada pelo hiperparatireoidismo secundário, e sobre a massa funcional das glândulas paratireóides. As concentrações plasmáticas de paratormônio intacto (PTHi), proteína GLA óssea (GLAo) e da isoenzima óssea da fosfatase alcalina (FAio) foram dosadas no decorrer do estudo. Foram feitas biópsias transilíacas antes e depois do início do tratamento. Foram realizados mapeamentos cintilográficos duplos do pescoço com TI201-Tc99 antes, durante e oito meses depois do início do tratamento. Todos os pacientes, com exceção de um que posteriormente respondeu a doses de Calcitriol mais altas que as planejadas, apresentaram reduções significativas do PTHi (F =76; P < 0,0001; ANOVA). O valor pré-tratamento médio de PTH, que era de 966±160 pg/mL, diminuiu significativamente na primeira semana (T =2,4; P < 0,04) e tinha caído em média 80% na 35ª semana.

A concentração de cálcio plasmático ionizado era de 1,19±0,01 mmol/litro, elevando-se significativamente (F =13,5; P < 0,0001) na 14ª semana até picos máximos de concentração, com uma média de 1,34±0,02 mmol/litro. As alterações de FAio foram paralelas às de PTH-i, ao passo que a GLAo tendeu a aumentar imediatamente após o início do tratamento e diminuir significativamente a partir de então (T =3,2; P < 0,01). A taxa de formação óssea foi medida em seis dos nove pacientes e foi descoberta como sendo reduzida em todos os indivíduos que tinham apresentado diminuições significativas de PTH. A mediana da intensidade de captação do TI201 antes do tratamento pontuou em 7,8 (variação de 4 a 9,2) unidades visuais arbitrárias e diminuiu de modo significativo (P < 0,001; teste de Wilcoxon) para 0,4 (0 a 8,25) após oito meses de tratamento com Calcitriol, sugerindo que tenham ocorrido reduções significativas da massa das glândulas paratireóides. Logo, este estudo demonstra que o tratamento de longa duração com Calcitriol IV em pulsos é capaz de diminuir de forma consistente o PTHi circulante e também reduzir a massa funcional das suas glândulas paratireóides, com elevação significativa dos níveis de cálcio sérico.

Em outro estudo prospectivo, foram avaliados os efeitos a longo prazo do Calcitriol intravenoso em pacientes com diagnóstico de hiperparatireoidismo secundário a doença renal crônica, em tratamento regular com hemodiálise. No total foram avaliados 17 pacientes por um período de 25,7 ± 3,4 meses. O Calcitriol foi administrado três vezes por semana após a diálise. Subsequentemente, foram feitas alterações a cada 3 - 4 semanas com base em dosagens bioquímicas séricas. Cálcio total e fósforo inorgânico foram medidos semanalmente; fosfatase alcalina (FA) e PTH-IRMA foram medidos mensalmente. O fosfato inorgânico foi controlado por meio de quelantes à base de cálcio. Com o tratamento com Calcitriol, tanto o PTH-IRMA como a FA diminuíram de 876 ± 113 para 65 ±13 pg/mL (p ≤ 0,001) e de 432 ±106 para 103 ±15 U/mL (p ≤ 0,001), respectivamente. Cada paciente apresentou uma redução de PTH-IRMA e FA.

Os níveis mínimos de PTH-IRMA ocorreram com 55,4 ±7,3 semanas. A dose máxima e a média das doses máximas foram 8,0 e 4,1 ±0,4 mcg, três vezes por semana, respectivamente. Houve tendência de ocorrer hipercalcemia naqueles pacientes que eram hipercalcêmicos antes do início do tratamento com Calcitriol intravenoso. Todos os episódios de hipercalcemia foram assintomáticos e revertidos com a retirada temporária ou redução da dose de Calcitriol. Desenvolveu-se hiperfosfatemia naqueles pacientes com história de fosfato sérico elevado estando relacionado principalmente com a não aderência à dieta ou à medicação. O Calcitriol intravenoso foi uniformemente eficaz e seguro para o tratamento de longa duração de hiperparatireoidismo secundário grave na doença renal crônica em estágio final. É necessária uma atenção cuidadosa no controle do fosfato sérico.

Referências Bibliográficas

1-Cannella G, Bonucci E, Rolla D, Ballanti P, Moriero E, De Grandi R, Augeri C, Claudiani F, Di Maio, G. Evidence of Healing of Secondary Hyperparathyroidism in Chronically Hemodialyzed Uremic Patients Treated with Long-tenn Intravenous Calcitriol. Kidney International. 1994;46:1124-1132.
2-Dressler R, Laut J, Lynn RI, Ginsberg N. Long-tenn High Dose Intravenous Calcitriol Therapy in End-stage Renal Disease Patients with Severe Secondary Dialysis Patients With Sever Hyperparathyroidism. Submitted to Am. J. of Kidney Diseases.1995.Hyperparathyroidism. Clinical Nephrology. 1995;43: 324-331.

Características Farmacológicas

Descrição

O Calcitriol é um composto cristalino incolor, solúvel em solventes orgânicos, mas relativamente insolúvel em água, que ocorre naturalmente em humanos. O Calcitriol é designado quimicamente (5Z,7E)-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1 alfa, 3 beta, 25-triol e possui a seguinte fórmula molecular: C27H44O3. Outros nomes frequentemente designados para Calcitriol são 1-alfa,25- diidroxicolecalciferol, 1-alfa,25-diidroxivitamina D3, 1,25-DHCC, 1-25(OH)2D3 e 1,25-diOHC.

Farmacologia clínica

O Calcitriol é a forma ativa da vitamina D3 (colecalciferol). O suprimento natural ou endógeno de vitamina D no homem depende principalmente da luz ultravioleta, para conversão do 7-deidrocolesterol em vitamina D3 na pele. A vitamina D3 deve ser metabolicamente ativada no fígado e nos rins, antes de estar plenamente ativa nos seus tecidos alvos. A transformação inicial é catalisada pela enzima vitamina D3-25-hidroxilase presente no fígado, e o produto desta reação é o 25-(OH)D3 (calcifediol). Este último sofre hidroxilação nas mitocôndrias do tecido renal e essa reação é ativada pela 25-hidroxivitamina D3-1-alfa-hidroxilase renal, levando à produção de 1,25-(OH)2 D3 (calcitriol), a forma ativa da vitamina D3.

Os locais conhecidos de ação do Calcitriol são: intestino, ossos, rins e glândulas paratireoides. O Calcitriol é a forma mais ativa de vitamina D3 conhecida na estimulação do transporte intestinal de cálcio. Em ratos agudamente urêmicos, Calcitriol demonstrou estimular a absorção de cálcio intestinal. Nos ossos, o Calcitriol, em conjunto com o paratormônio (PTH), estimula a reabsorção de cálcio; nos rim, Calcitriol aumenta a reabsorção tubular de cálcio. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o Calcitriol suprime diretamente a secreção e síntese do PTH. Um estado de resistência à ação da vitamina D pode existir em pacientes urêmicos, devido à insuficiência do rim em converter adequadamente os precursores no composto ativo, o Calcitriol.

O Calcitriol, quando administrado por injeção intravenosa em bolus, torna-se rapidamente disponível na corrente sanguínea. Sabe-se que os metabólitos da vitamina D são transportados no sangue ligados a proteínas plasmáticas específicas. A atividade farmacológica de uma dose de Calcitriol é de 3 a 5 dias. Duas vias metabólicas foram identificadas para Calcitriol: conversão em 1,24,25-(OH)3D3 e em ácido calcitróico.

Como a dose de Calcitriol depende da necessidade de cada paciente, o tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Calcitriol pode variar de acordo com as características específicas de cada paciente. Estudos sugerem que a eficácia significativa ocorre após três semanas do início do tratamento.