Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Sermion?
Resultados de Eficácia
Nicergolina administrado na dose de 5mg três vezes ao dia durante oito semanas mostrou efeitos positivos em 11 pacientes geriátricos com infarto cerebral (1).
Nicergolina administrado na dose de 15 mg três vezes ao dia por doze semanas mostrou melhora de 83% nos sintomas de 53 pacientes idosos com demência secundária à doença cerebrovascular ou à doença de Alzheimer (2). Adicionalmente, estudos tem demostrado a utilidade da Nicergolina no alívio do prurido (3) pós-diálise, zumbido e vertigens (4). Estudos realizados por Nishyama e cols., 2010, demostraram a eficácia da Nicergolina em pacientes com isquemia cerebral assim como, o aumento da concentração de substância P resultante (5). Em outro estudo realizado, observaram-se os benefícios da Nicergolina em casos de pacientes com doença cerebrovascular e leucoaraiose constatadas por meio de exames de imagem (6). Em relação aos casos de demência senil e pré-senil, Nappi, G. e cols, 1997, observaram resultados de eficácia em pacientes em tratamento com Nicergolina em longo prazo (7). Herrmann e cols, 1997, dois anos antes, e Saletu e cols., 1995; avaliaram populações com características semelhantes mas, em estudos clínicos distintos, com quadro demencial de etiologia vascular (múltiplos infartos) observaram a evolução em curto e médio prazos com a Nicergolina em dois estudos duplo-cegos, placebo controlados e chegaram a conclusões favoráveis quanto à eficácia com o uso nesse perfil de pacientes.(8,9)
Referências
1. Nagakawa Y, Akedo Y, Kaku S, et al: Effect of nicergoline on platelet aggregation, plasma viscosity and erythrocyte deformability in geriatric patients with cerebral infarction. Arzneimittel-Forschung 1990; 40:862-864.
2. Yamagami S, Hirayama E, Mui K, et al: The clinical efficacy of nicergoline against psychotic symptoms in dementia. Current Therapeutic Research 1992b; 51:529-535.
3. J. Bousquet, J. P. Rivory,M.Maheut, and F. B.Michel, Doubleblind, placebo-controlled study of nicergoline in the treatment of pruritus in patients receiving maintenance hemodialysis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 83, n. 4, pp. 825–828, 1989.
4. T. Akisada, Y. Orita, Y. Sato et al. Effect of nicergoline on vertigo and tinnitus. Practica Oto-RhinoLaryngologica, vol. 87, n. 6, pp. 845–855, 1994.
5. Y. Nishiyama, A. Abe, M. Ueda, K. Katsura, and Y. Katayama. Nicergoline increases serum substance P levels in patients with an ischaemic stroke. CerebrovascularDiseases, vol. 29, n. 2, pp. 194–198, 2010.
6. A. B`es, J. Orgogozo, M. Poncet et al., A 24-month, doubleblind, placebo-controlled multicentre pilot study of the efficacy and safety of nicergoline 60mg per day in elderly hypertensive patients with leukoaraiosis. European Journal of Neurology, vol. 6, n. 3, pp. 313–322, 1999.
7. G. Nappi, G. Bono, P. Merlo et al., Long-term Nicergolina treatment of mild to moderate senile dementia. Clinical Drug Investigation, vol. 13, n. 6, pp. 308–316, 1997.
8. B. Saletu, E. Paulus, L. Linzmayer et al. Nicergoline in senile dementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia: a double blind, placebo controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology, vol. 117, no. 4, pp. 385–395, 1995.
9. W. M. Herrmann. A multicenter randomized double-blind study on the efficacy and safety of nicergoline in patients with multi-infarct dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, vol. 8, n. 1, pp. 9–17, 1997.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
A Nicergolina é um derivado ergolínico com atividade bloqueadora adrenérgica alfa-1, quando administrado de forma parenteral. Após a administração oral, o produto sofre metabolismo rápido e extenso, do qual se origina uma série de metabólitos, também responsáveis pelas atividades observadas nos vários níveis do sistema nervoso central (SNC).
Administrado oralmente, a Nicergolina exerce ações neurofarmacológicas múltiplas.
Não apenas melhora a captação e o consumo de glicose cerebral e a biossíntese de proteínas e de ácido nucleico, mas também parece atuar em vários sistemas de neurotransmissão.
A Nicergolina melhora as funções colinérgicas cerebrais em animais com idade avançada. O tratamento contínuo com Nicergolina em ratos com idade avançada preveniu a redução dos níveis de acetilcolina (Ach) relacionados à idade (no córtex e no estriado) e da liberação in vivo (no hipocampo). Foi também observado aumento da atividade de CAT (acetilcolina-transferase) e da densidade dos receptores muscarínicos após o tratamento crônico oral com Nicergolina. Além disso, nos dois experimentos in vitro e in vivo, a Nicergolina reduziu significativamente a atividade da AchE (acetilcolinesterase). Nesses experimentos, os efeitos neuroquímicos foram associados a uma consistente melhora comportamental, como no teste do labirinto, em que o tratamento contínuo com Nicergolina em animais com idade avançada induziu uma resposta similar àquela de animais mais jovens.
A Nicergolina também atenuou o déficit cognitivo induzido por vários agentes (hipóxia, terapia eletroconvulsiva (ECT), escopolamina) em animais. Baixas doses de Nicergolina administradas oralmente aumentaram o turnover da dopamina em animais com idade avançada, particularmente na área mesolímbica, provavelmente por modulação de receptores dopaminérgicos. A Nicergolina melhora os mecanismos de transdução de sinais celulares em animais de idade avançada. Ambos os tratamentos orais com doses únicas e crônicos aumentaram tanto o turnover basal dos fosfoinositídeos quanto o estimulado por agonistas. A Nicergolina também aumenta a atividade e a translocação para o compartimento de membrana das isoformas da PKC (proteína quinase C) dependentes de cálcio (Ca2+). Essas enzimas participam do mecanismo de secreção de APP (proteína precursora de amiloide) solúvel, que causa aumento de sua liberação e redução da produção anormal de β-amiloide conforme demonstrado em culturas de neuroblastoma humano.
Com seu efeito antioxidante e a ativação das enzimas de desintoxicação, a Nicergolina evita que as células nervosas sofram apoptose ou morte devido ao estresse oxidativo em ambos modelos experimentais in vivo e in vitro. A Nicergolina retarda a diminuição, decorrente da idade, da expressão neuronal do RNAm da sintase do óxido nítrico (nNOS) que pode contribuir com a melhora na função cognitiva.
Experimentos em humanos
Estudos farmacodinâmicos em humanos, com técnicas de vídeo eletroencefalograma (vídeo-EEG) , foram realizados em voluntários jovens e idosos e também em pacientes idosos com transtornos cognitivos. A Nicergolina causou um efeito normalizador no EEG de pacientes idosos e adultos jovens com hipóxia, aumentando a atividade α e β e reduzindo a atividade δ e θ. Foram registradas alterações positivas no potencial de eventos-relacionados (ERP) e na reação evocada de pacientes afetados por demência leve a moderada de etiologia variada (SDAT e MID), após tratamento contínuo com Nicergolina (2 a 6 meses), essas alterações foram correlacionadas com a melhora dos sintomas clínicos.
Com base nas informações acima, torna-se evidente que a Nicergolina atua por meio da modulação de amplo espectro de mecanismos celulares e moleculares envolvidos na fisiopatologia de processos demenciais.
Em estudos clínicos duplo-cegos e controlados com placebo, mais de 1500 pacientes apresentavam demência (do tipo Alzheimer, vascular e misto) e receberam 60 mg de Nicergolina por dia ou placebo. Após o tratamento de longo prazo com Nicergolina, foi observada uma melhora crescente nos transtornos cognitivos e comportamentais associados à demência. A mudança pôde ser observada após 2 meses de tratamento e se manteve nos tratamentos por um ano.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A Nicergolina é rápida e quase que completamente absorvida após a administração oral. Houve pico sérico de radioatividade em pacientes saudáveis após 1,5 hora da administração de baixas doses (4-5 mg) de Nicergolina H3 radioativo. Contudo, as doses terapêuticas orais (30 mg) de Nicergolina C14 em voluntários saudáveis mostraram pico sérico de radioatividade em 3 horas pós-dose.
Após a administração oral de Nicergolina (15 mg) em voluntários saudáveis, a área sob a curva da radioatividade de plasma (AUC) do metabólito ativo principal MDL (10-metoxidihidrolisergol) e do metabólito ativo secundário MMDL (1-metil-10-metoxidihidrolisergol) foi de 81% e 6% de AUC da radioatividade total, respectivamente. Os picos plasmáticos do MDL, após a administração de um comprimido de 30 mg em dose única ou doses múltiplas, foram alcançados aproximadamente 3-5 horas pós-dose. Os picos plasmáticos do MMDL, após a administração de dose única de um comprimido de 30 mg, foram alcançados aproximadamente 0,5 a 1 hora pós-dose.
A biodisponibilidade absoluta de Nicergolina após a administração oral é de aproximadamente 5% da dose administrada devido a seu metabolismo de primeira passagem.
A farmacocinética de Nicergolina em voluntários saudáveis, após doses orais de 30-60 mg, foi linear, com base na medição de seu metabólito principal MDL.
Não houve efeito dos alimentos na farmacocinética do MDL e do MMDL quando a Nicergolina foi administrada na forma de dose única oral de um comprimido de 30 mg.
Distribuição
A distribuição de Nicergolina nos tecidos é rápida e extensa, tal como refletida na fase curta de distribuição da radioatividade plasmática. O volume de distribuição da Nicergolina no compartimento central (com estimativa aproximada através da divisão da dose pela concentração plasmática da Nicergolina no primeiro momento da amostragem de farmacocinética após a administração intravenosa de dose nominal de 2 mg) é bastante elevado (224 L), o que possivelmente reflete a distribuição de Nicergolina nas células sanguíneas e/ou tecidos.
A Nicergolina liga-se, em praticamente sua totalidade, às proteínas plasmáticas humanas com quatro vezes mais afinidade à glicoproteína ácida α do que à albumina sérica. A ligação percentual é relativamente constante quando a concentração de Nicergolina aumenta de 1 µg/mL para 500 µg/mL. Ambos os metabólitos da Nicergolina, MDL e MMDL, têm valores de ligação proteica baixos, de aproximadamente 14,7% e 34,7%, em uma faixa de concentração de 50 – 200 ng/mL, respectivamente.
Metabolismo e Eliminação
A excreção urinária é a principal via de eliminação. Dentro de 120 horas após a dose, uma média de 82% da Nicergolina radiomarcada total é excretada pelos rins e 10% pelas fezes. A Nicergolina é amplamente metabolizada. Sua via metabólica principal é a hidrólise de ligações éster, que produz MMDL, e em seguida a formação de MDL por meio da demetilação. O processo de demetilação ocorre através da ação catalítica da isoenzima CYP2D6. Portanto, a farmacocinética da Nicergolina e de seus metabólitos é afetada em indivíduos com déficit genético de citocromo CYP2D6. Os metabólitos ativos (MMDL e MDL) resultantes são conjugados ao ácido glicurônico. O metabólito principal (MDL) é responsável por 51% da dose total e 76% da radioatividade recuperada na urina após dose oral de 15 mg. O valor médio da meia-vida terminal do MDL variou de 11-20h aproximadamente.
População especial
O efeito do comprometimento renal na farmacocinética da Nicergolina foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve (Clcr 60-80 mL/min), moderado (Clcr 30-50 mL/min) e grave (Clcr 10-25 mL/min). Nos pacientes com comprometimento renal leve (n=5), moderado (n=5) e grave (n=4), foram observadas diferenças significativas na quantidade de MDL excretada na urina em um período de 120 horas após uma dose oral de 30 mg de Nicergolina (38,1%, 42,6% e 25,7% da dose, respectivamente); para o MMDL, os valores correspondentes foram de 1,7%, 0,6% e 0,2%, respectivamente. Pacientes com comprometimento renal grave demonstraram redução significativa na excreção urinária de MDL, em comparação com outros dois grupos. Além disso, pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave demonstraram redução média na excreção urinária de MDL (0-72 horas) de 32%, 32% e 59%, em comparação com indivíduos com função renal normal de outro estudo com comprimido de 30 mg.
A farmacocinética da Nicergolina não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático.
A farmacocinética da Nicergolina não foi estudada em crianças.
A influência da idade (geriátrica) na farmacocinética de Nicergolina não foi completamente estudada.
Os estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva.