Ação da Substância - Serevent Diskus

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Asma

Um estudo clínico multicêntrico com o salmeterol (SMART) realizado nos Estados Unidos comparou a segurança desse fármaco ao placebo quando adicionados à terapia usual. Não houve diferenças significativas no objetivo primário, ou seja, da combinação entre mortes relacionadas a problemas respiratórios e eventos respiratórios com risco à vida. O estudo demonstrou um aumento significativo do número de mortes relacionadas à asma entre os pacientes que recebiam salmeterol (13 mortes em 13.176 pacientes tratados por 28 semanas, versus 3 mortes em 13.179 pacientes que usaram placebo). O SMART não foi desenhado para avaliar o impacto do uso concomitante com corticosteroides inalatórios. Entretanto, análises post-hoc mostraram não haver diferença significativa entre os grupos de tratamento no que se refere às mortes relacionadas à asma nos pacientes que utilizavam corticosteroides inalatórios desde o início (4/6.127 com salmeterol versus 3/6.138 com placebo). O número de mortes relacionadas à asma em grupos que não usavam corticosteroides inalatórios foi de 9/7.049 com salmeterol versus 0/7.041 com placebo.

Principais descobertas do SMART: objetivo primário

Os números em negrito refletem risco estatisticamente significativo (IC de 95%).
Objetivo primário: mortes por asma e eventos respiratórios com risco à vida.

Principais descobertas do estudo SMART quanto ao uso de corticosteroides inalatórios desde o início: objetivos secundários

*= O risco não pode ser calculado porque não ocorreram eventos no grupo placebo.
Números em negrito refletem risco estatisticamente significativo (IC de 95%).
O objetivo secundário na tabela acima alcançou significância estatística em toda a população. Não houve significância estatística na população estudada com relação aos objetivos secundários da combinação de morte por todas as causas ou eventos com risco à vida, morte por todas causas ou hospitalização por todas as causas.

1. An analysis of safety and efficacy data from 37 US GlaxoSmithKline Phase III and IV randomized, parallel-group, blinded, placebocontrolled or active-controlled asthma clinical trials which included SEREVENT. Inhalation Aerosol, SEREVENT DISKUS.,ADVAIR DISKUS., or concomitant inhaled corticosteroids plus salmeterol conducted over 4 to 52 weeks. Study No. SLGA5011 Database Support. Report No. RM2003/00275/00, 2003.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O salmeterol é um agonista seletivo de ação prolongada (12 horas) do receptor β₂-adrenérgico; apresenta uma longa cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor.

Essa propriedade farmacológica do salmeterol oferece proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida por histamina e permite uma broncodilatação prolongada (de pelo menos 12 horas), maior do que a oferecida por doses convencionais de β₂-agonistas de curta duração.

Testes in vitro demonstraram que o salmeterol é um inibidor potente e de longa duração da liberação de mediadores derivados dos mastócitos do pulmão humano, como histamina, leucotrienos e prostaglandina D2. No ser humano, o salmeterol inibe as fases primária e tardia da resposta ao alérgeno inalado. A inibição da resposta tardia persiste por mais de 30 horas após dose única, quando o efeito broncodilatador já não é mais evidenciado. A dose única de salmeterol atenua a hiperatividade brônquica. Tais propriedades indicam que esse fármaco possui atividade adicional não broncodilatadora, cuja importância clínica completa ainda não está clara.

O mecanismo é diferente do efeito anti-inflamatório dos corticosteroides, que não devem ser interrompidos nem ter sua dose reduzida quando o salmeterol é introduzido no tratamento.

O salmeterol tem sido estudado no tratamento de condições associadas à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e demonstrou melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida em pacientes com essa doença. Atua como um β₂-agonista no componente reversível da DPOC. Estudos in vitro demonstraram que o salmeterol também aumenta a frequência de batimentos ciliares das células epiteliais do brônquio humano e reduz o efeito das toxinas de Pseudomonas no epitélio brônquico de pacientes com fibrose cística.

Propriedades farmacocinéticas

O salmeterol atua localmente nos pulmões, por isso os níveis plasmáticos desse fármaco não contribuem para seu efeito terapêutico.

Adicionalmente, os dados existentes obtidos nos estudos farmacocinéticos do salmeterol são limitados, devido à dificuldade técnica de realizar ensaios com a droga no plasma. Isso porque após a administração as concentrações plasmáticas do salmeterol são muito baixas (de aproximadamente 200 pg/mL ou menos).

Em um estudo de interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado em 15 indivíduos sadios, a coadministração de Salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia por via inalatória) com o inibidor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) cetoconazol (400 mg uma vez ao dia por via oral) durante sete dias resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol: 1,4 vez a C_máx e 15 vezes a ASC. Não houve aumento de acumulação de salmeterol durante a administração repetida. Em três dos indivíduos analisados foi retirada a coadministração de Salmeterol com cetoconazol devido a prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos 12 indivíduos restantes, a coadministração desses dois medicamentos não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio ou a duração do QTc.

Absorção

Após a administração de doses regulares de salmeterol, pode-se detectar a presença de ácido hidroxinaftoico na circulação sistêmica, atingindo-se no estado de equilíbrio concentrações de aproximadamente 100 ng/mL. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores do que as observadas em estudos de toxicidade; em terapia regular de longa duração (de mais de 12 meses) em pacientes com obstrução das vias aéreas, elas não produziram efeitos maléficos.

Metabolismo

Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é extensivamente metabolizado ao α-hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Outro estudo, com salmeterol e eritromicina em voluntários sadios, não mostrou alterações clínicas significativas nos parâmetros farmacocinéticos do salmeterol com doses de eritromicina de 500 mg três vezes ao dia.

No entanto, em um estudo de interação de salmeterol com cetoconazol observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática de salmeterol.