Ação da Substância - Selozok Fix

Resultados de Eficácia

Hipertensão arterial – felodipino

A eficácia do felodipino no tratamento da hipertensão arterial foi comprovada em um importante estudo de grande porte. O estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) avaliou 18.790 pacientes por um período de 4,9 anos. O objetivo do estudo foi avaliar a associação entre eventos cardiovasculares e a redução da pressão arterial. O estudo mostrou que a redução intensa da hipertensão nos pacientes que iniciaram a terapia com o felodipino levou a uma redução de eventos cardiovasculares e da mortalidade cardiovascular (Hansson, L et al. Lancet. 1998; 351: 1755-1762).

Hipertensão arterial – succinato de metoprolol

Em um estudo comparativo com placebo que usou dados de três amostras combinadas, o succinato de metoprolol foi significativamente superior na redução da pressão arterial supina após 24 horas (Westergren et al. Curr Ther Res 1994; 55:142-8).

Hipertensão arterial – felodipino / succinato de metoprolol

• A taxa de resposta em um estudo de Dahlöf et al. (Dahlöf et al. Blood Pressure 1993;2 (Suppl 1): 37- 45) é definida como segue: pacientes que atingiram pressão arterial diastólica (DBP) supina igual ou menor que 90 mmHg e/ou uma diminuição da DBP supina igual ou maior que 10 mm Hg.

Isso resultou em uma taxa de resposta após 6 semanas de 76% para Felodipino + Succinato de Metoprolol, 55% para felodipino e 48% para metoprolol. Após 12 semanas, 90% para Felodipino + Succinato de Metoprolol, 71% para felodipino e 64% para o metoprolol.

Um estudo utilizando monitoramento ambulatorial da pressão arterial por 24 horas e outro estudo em pacientes idosos (idade ≥ 70 anos) com fator de alto risco cardiovascular, demonstraram que felodipino/metoprolol 5/50 mg foi um agente anti-hipertensivo efetivo e a diminuição da pressão arterial foi significativamente melhor que o anlodipino 5 mg e placebo, respectivamente.

Em outro estudo por Hoffmann et al, (Blood Pressure 1993;2 (Suppl 1):30-36), foi demonstrado que, após 12 semanas de tratamento a redução da pressão arterial foi significativamente melhor com felodipino/metoprolol 5/50 mg (28/18 mmHg) comparada com felodipino 5 mg (18/12mmHg) ou metoprolol 50 mg (19/12 mmHg).

A taxa da resposta anti-hipertensiva, definida como a porcentagem de pacientes que atingiram pressão arterial diastólica supina ≤ 90 mmHg e/ou redução ≥ 10 mmHg foi significativamente melhor com a combinação de dose fixa (98%) do que com felodipino (79%) ou metoprolol (82%) em monoterapia.

No entanto, os guidelines modernos (JNC-7 nos EUA e ESC guidelines na Europa) também são levados em conta para a pressão arterial sistólica (PAS). O desenho do estudo M- FACT permitiu alterações da pressão arterial placebo-corrigidos durante uma ampla faixa de dose. Assim, a proporção de pacientes que atingiram a meta da pressão arterial JNC-7 (taxa de controle) está descrita na tabela a seguir.

Meta JNC-7 igual pressão arterial sistólica sentada (SiSBP) <140 mmHg e pressão arterial diastólica sentada (SiDBP) <90 mmHg; ou se diabético, SiSBP <130 mmHg e SiDBP <80 mmHg. Na semana 9, um paciente seria controlado se SiDBP/SiDBP fosse menor que a meta JNC-7. Nenhum dos valores de pressão arterial foi avaliado posteriormente. Um paciente sem valores na semana 9 foi considerado não-controlado.

Infelizmente, a associação de dose de 5 mg de felodipino e 50 mg de metoprolol não fez parte do estudo, mas a taxa de controle foi estimada em cerca de 50%, semelhante à taxa de controle para a dose de 2,5 mg/100 mg.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Os mecanismos de ação complementares do felodipino, um antagonista de cálcio seletivo para musculatura lisa vascular (redução da resistência periférica), e do metoprolol, um bloqueador beta-1 seletivo (redução do débito cardíaco), resultam em maior efeito anti-hipertensivo e tolerabilidade similar, ou melhor, em comparação com as respectivas monoterapias. Assim, é alcançado um melhor equilíbrio de eficácia/tolerabilidade.

A redução da pressão arterial é igual e eficaz durante as 24 horas do intervalo de dose. A combinação de felodipino e succinato de metoprolol também pode ser utilizada em pacientes hipertensos com angina do peito estável concomitante, devido à ação anti-isquêmica dos componentes individuais.

Felodipino

O felodipino é um antagonista de cálcio seletivo para a musculatura lisa vascular, que diminui a pressão arterial pela redução da resistência vascular sistêmica. Devido ao alto grau de seletividade pela musculatura lisa arteriolar, o felodipino não tem efeito direto sobre a contratilidade ou a condução cardíaca nas doses terapêuticas. Devido à ausência de efeito sobre a musculatura lisa venosa ou o controle vasomotor adrenérgico, o felodipino não está associado a hipotensão ortostática.

O felodipino possui um efeito natriurético/diurético discreto, não ocorrendo retenção de líquidos.

O felodipino é eficaz em todos os graus de hipertensão. O felodipino é bem tolerado em pacientes com doença cardíaca, angina do peito e insuficiência cardíaca congestiva concomitantes.

O felodipino tem efeitos antianginosos e anti-isquêmicos devido à melhora do equilíbrio fornecimento/demanda de oxigênio para o miocárdio.

Metoprolol

O metoprolol é um bloqueador beta-1 seletivo, isto é, age nos receptores beta-1 no coração em doses muito menores que as necessárias para influenciar os receptores beta-2, principalmente os localizados nos vasos periféricos e brônquios.

O metoprolol possui um efeito estabilizador de membrana insignificante e não apresenta atividade agonista parcial.

O efeito estimulador das catecolaminas no coração (que são liberadas durante o estresse físico e mental) é reduzido ou inibido pelo metoprolol. Isto significa que o aumento usual da frequência cardíaca, do débito cardíaco, da contratilidade cardíaca e da pressão arterial produzido pelas catecolaminas é reduzido pelo metoprolol. Esses efeitos resultam em uma redução global da demanda de oxigênio pelo miocárdio, o que constitui uma parte importante da ação anti-isquêmica do fármaco.

O metoprolol reduz a pressão arterial elevada tanto na posição levantada quanto na posição deitada.

Propriedades Farmacocinéticas

Felodipino

Absorção e distribuição

A disponibilidade sistêmica do felodipino é de aproximadamente 15% e é independente da dose na faixa de doses terapêuticas.

A taxa de ligação do felodipino às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, ligando-se predominantemente à fração de albumina.

Os comprimidos de liberação prolongada produzem uma fase de absorção prolongada do felodipino, que resulta em concentrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica por 24 horas.

Metabolismo e eliminação

O felodipino é extensivamente metabolizado no fígado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e todos os metabólitos identificados são inativos. O felodipino é um fármaco de alta depuração, com depuração sanguínea média de 1200 mL/min. Não há acúmulo significativo durante tratamento de longo prazo.

Pacientes idosos e pacientes com função hepática reduzida têm em média concentrações plasmáticas de felodipino maiores que pacientes jovens. A farmacocinética do felodipino não é alterada em pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles tratados com hemodiálise.

Cerca de 70% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina; a fração restante é excretada nas fezes. Menos de 0,5% da dose é recuperada inalterada na urina.

Metoprolol

Absorção e distribuição

A biodisponibilidade é reduzida em cerca de 20-30% para a formulação de liberação controlada quando comparada com um comprimido convencional. Isso demonstrou não ter significância para a eficácia clínica, uma vez que a área sob a curva de efeito (ASCE) sobre a frequência cardíaca é a mesma que para os comprimidos convencionais. A ligação do metoprolol às proteínas plasmáticas é baixa, de aproximadamente 5-10%.

A meia-vida de eliminação do metoprolol é em média de 3,5 horas. Assim, durante o intervalo de 24 horas entre as doses uma concentração plasmática constante de metoprolol é alcançada. A velocidade de liberação do metoprolol é independente de fatores fisiológicos como pH, presença de alimentos e peristaltismo.

Metabolismo e eliminação

O metoprolol sofre metabolismo oxidativo no fígado primariamente pelo CYP2D6. Foram identificados três metabólitos principais, entretanto nenhum deles tem efeito beta-bloqueador de importância clínica.

Via de regra, mais de 95% de uma dose oral pode ser recuperada na urina. Aproximadamente 5% da dose administrada é excretada na urina sob a forma inalterada, podendo aumentar para até 30% em casos isolados. A meia-vida de eliminação do metoprolol no plasma é em média de 3,5 horas (extremos: 1 e 9 horas). A velocidade de depuração total é de aproximadamente 1000 mL/min.

Pacientes idosos não apresentam alterações significativas na farmacocinética do metoprolol em comparação com pessoas jovens. A biodisponibilidade sistêmica e a eliminação do metoprolol não são alteradas em pacientes com função renal reduzida. Entretanto, a excreção dos metabólitos é reduzida.

Foi observado acúmulo significativo de metabólitos em pacientes com velocidade de filtração glomerular inferior a 5 mL/min. Esse acúmulo de metabólitos, entretanto, não aumenta o efeito beta-bloqueador.

A farmacocinética do metoprolol é pouco afetada pela diminuição da função hepática. Entretanto, em pacientes com cirrose hepática grave e derivação porta-cava a biodisponibilidade do metoprolol pode aumentar e a depuração total pode ser reduzida. Os pacientes com anastomose porta-cava apresentaram uma depuração total de aproximadamente 0,3 L/min e valores da área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo (ASC) até 6 vezes maiores que indivíduos sadios.

Características da combinação dos produtos

A combinação de felodipino e metoprolol não altera a farmacocinética dos dois componentes. O felodipino e o metoprolol são completamente absorvidos pelo trato gastrointestinal após a administração dos comprimidos de Felodipino + Succinato de Metoprolol. A absorção é independente da ingestão de alimentos com baixo teor de gordura.

Com a formulação de liberação prolongada, a fase de absorção é prolongada, resultando em concentrações plasmáticas de felodipino e metoprolol iguais e efetivas durante 24 horas.

Dados de segurança pré-clínica

Em um estudo sobre fertilidade e capacidade reprodutora geral em ratos tratados com felodipino, foi observado um prolongamento do parto, resultando em trabalho de parto difícil, aumento das mortes fetais e das mortes pós-natais precoces nos grupos tratados com doses médias e altas.

Estudos de reprodução em coelhos demonstraram aumento reversível das glândulas mamárias nas mães e anormalidades digitais nos fetos (esses efeitos foram dose-dependentes). As anomalias nos fetos foram induzidas quando o felodipino foi administrado durante os primeiros períodos do desenvolvimento fetal.