Ação da Substância - Sandomigran

Resultados de Eficácia

Ensaios clínicos controlados em pacientes sofrendo de ataques severos e frequentes de enxaqueca comum ou clássica compararam a eficácia de Pizotifeno versus placebo e outros agentes profiláticos de enxaqueca (particularmente metisergida, a qual foi o tratamento de escolha quando a maioria dos ensaios foram feitos). Embora os resultados desses ensaios mostrassem que na maioria dos casos Pizotifeno se apresentou significativamente melhor que placebo, os resultados de comparações com a metisergida foram variáveis. No geral, Pizotifeno foi levemente menos efetivo do que a metisergida e teve menos eventos adversos severos.

Ensaios clínicos comparando Pizotifeno com placebo

Cerca de 10 ensaios clínicos foram publicados comparando a eficácia de Pizotifeno com placebo. Em estudos duplo-cego cruzados, utilizando placebo, Arthur & Hornabrook (1971) e Sjaastad & Stensrund (1969), demonstraram que Pizotifeno é significativamente mais efetivo que placebo na redução da incidência e severidade de ataques de dor de cabeça, do mesmo modo que Hughes e Foster demonstraram em 1971. Graham (1968) observou que Pizotifeno foi significativamente melhor que placebo no seu efeito na frequência de dores de cabeça, mas não a intensidade da dor.

De modo geral, Pizotifeno foi comparado com bloqueadores de canal de cálcio em seis estudos duplo-cego e, com exceção de 1 dos estudos, não foi notada diferença significante na eficácia de ambos os fármacos. Nattero et al 1991 compararam lirusida e Pizotifeno para o tratamento de enxaqueca comum (enxaqueca sem aura). Uma análise dos resultados mostrou uma redução de 50% dos ataques em 34,88% dos pacientes que utilizaram Pizotifeno e 23-25% naqueles que receberam lisurida (p ≤ 0,05).

Referências Bibliográficas:

1. G P Arthur & R W Hornabrook, N Z Med J (1971), 73, pp 464-468. The treatment of migraine with BC 105 (pizotifen): a double blind trial. [3]
2. O Sjaastad, P Stensrud, Acta Neurol Scand (1969), 45, pp 594-600. Appraisal of BC-105 in migraine prophylaxis. [1]
3. R C Hughes & J B Foster, Curr. Ther. Res. (1971) 13 pp 63-8. BC-105 in the prophylaxis of migraine. [9]
4. J R Graham ‘Headache rounds’, The Faulkner Hospital, 1968 (inc. retrospective comparision with methysergida). [10]
5. G Nattero et al, Cephalgia (1991), 11, (Supplement 11), pp 218-219. Lisuride and pizotifen in the treatment of migraine without aura. [23]

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: fármaco contra enxaqueca, código ATC: N02C X01.

Mecanismo de ação

O pizotifeno é caracterizado por seu efeito inibitório polivalente sobre as aminas biogênicas, como a serotonina, a histamina e a triptamina.

Farmacodinâmica

O pizotifeno é adequado para o tratamento profilático da enxaqueca, reduzindo a frequência das crises. O pizotifeno também possui propriedades estimulantes do apetite.

Farmacocinética

Absorção

A absorção do pizotifeno no homem é rápida (meia-vida de absorção entre 0,5 e 0,8 hora) e quase completa. A biodisponibilidade absoluta é igual a 78%. Concentrações máximas no sangue são alcançadas 5 horas após uma administração única de 2 mg de pizotifeno por via oral (fármaco e conjugado N-glicuronídeo medidos juntamente).

Metabolismo

O pizotifeno é extensivamente metabolizado. A glicuronidação é a principal via de biotransformação, sendo o principal metabólito o conjugado N-glicuronídeo, o qual representa pelo menos 50% da concentração total no plasma e 60-70% da radioatividade da urina excretada.

Distribuição

A ligação às proteínas no plasma humano é da ordem de 91%. O volume de distribuição no homem é de 833 L e 70 L para o pizotifeno e seu N-glicuronídeo, respectivamente. Em ratos, a radioatividade fármaco-relacionada se distribui principalmente em órgãos bem perfundidos como fígado, rins e pulmões.

Eliminação

Uma porcentagem significativa do fármaco inalterado, correspondente a cerca de 18% da dose administrada, é encontrada nas fezes, provavelmente proveniente do intestino após excreção biliar do conjugado N-glicuronídeo. Menos de 1% da dose administrada é excretada inalterada na urina, enquanto 55% são excretados na forma de metabólitos. O principal metabólito, N-glicuronídeo, é eliminado com meia-vida de aproximadamente 23 horas. O pizotifeno inalterado tem, como calculado pela excreção na urina, uma meia-vida de eliminação comparável.

Populações especiais

Danos renais

Nenhum estudo específico de farmacocinética foi conduzido em pacientes com danos renais. Embora o pizotifeno seja primariamente eliminado na forma de metabólitos na urina, a possibilidade do acúmulo dos metabólitos inativos posteriormente levando ao acúmulo do fármaco inalterado não pode ser descartada. Deve-se ter cautela com pacientes com insuficiência renal e ajustes de doses podem ser necessários.

Danos hepáticos

Embora nenhum estudo específico de farmacocinética tenha sido conduzido em pacientes com danos hepáticos, o pizotifeno é extensivamente metabolizado no fígado e primariamente eliminado na forma de glicuronídeos na urina. Deve-se ter cautela com pacientes com danos hepáticos e ajustes de doses podem ser necessários.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade de dose repetida

Estudos de toxicidade de dose repetida com 2 anos de duração foram realizados em ratos e cachorros. Os órgãos alvo, baseado nos achados de histopatologia, foram fígado, rins e possivelmente a tireoide em ratos e fígado, tireoide e baço em cachorros. O nível de efeito não observado (NOEL) em ambos, ratos e cachorros, foi de 3 mg/kg, que é 30 vezes maior que a dose máxima recomendada diariamente para o humano.

Toxicidade reprodutiva

O malato hidrogenado de pizotifeno foi avaliado em múltiplos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento para seus efeitos na fertilidade e sua embriotoxicidade, fetotoxicidade, teratogenicidade e desenvolvimento de potencial tóxico. Efeitos específicos na reprodução ou desenvolvimento não foram observados em camundongos, ratos ou coelhos até as maiores doses testadas de 30 mg/kg. Este nível de dose é maior que 300 vezes a dose máxima recomendada ao humano adulto que é de 0,09 mg/kg.

Mutagenicidade

Testes de mutagenicidade in vitro e in vivo foram realizados e não revelaram nenhuma atividade mutagênica do malato hidrogenado de Pizotifeno.

Carcinogenicidade

Um estudo de toxicidade em ratos de 2 anos não revelou qualquer lesão grave ou massas atribuídas à administração do malato hidrogenado de pizotifeno em doses de até 27 mg/kg, que é 300 vezes maior do que a dose máxima diária recomendada para humanos em mg/kg.