Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Rohydorm?
Resultados de Eficácia
Para o tratamento da insônia, o uso de Flunitrazepam na dose de 1 a 2 mg foi superior ao uso de nitrazepam na dose de 5 a 10 mg, tanto na indução do sono quanto na qualidade do sono.1
Flunitrazepam também foi mais efetivo no tratamento da insônia que temazepam em um estudo2 multicêntrico que incluía 246 pacientes, que foram randomizados para receber Flunitrazepam 1 mg ou temazepam na dose de 20 mg, na hora de dormir, no período de 7 a 10 noites. Flunitrazepam foi mais efetivo, melhorando o tempo para conciliar o sono e com menor número de despertares.
Verificou-se também que triazolam é mais potente que Flunitrazepam, em doses similares.3
Verificou-se ainda, em estudo4 duplo-cego randomizado que incluía 312 pacientes, que o uso de 1 mg de Flunitrazepam ou 0,25 mg de triazolam, por período de 7 a 14 noites, foi igualmente eficaz.
O uso de Flunitrazepam na dose de 2 mg foi similar ao uso de Zolpidem 20 mg, para controle de insônia. O estudo5 foi duplo-cego controlado e incluía 42 pacientes do sexo feminino hospitalizadas. Os efeitos colaterais também foram semelhantes.
Entretanto, outro estudo6 mostrou que, em homens, o uso de Flunitrazepam 2 mg, mas não Zolpidem 20 mg, promoveu maior sonolência matinal.
Em idosos > 78 anos com insônia, o uso de Flunitrazepam na dose de 1 mg (n = 52) foi similar ao uso de zopiclone (n = 50) na dose de 5 mg. Os pacientes foram estudados durante 4 semanas, incluindo uma semana de tratamento com placebo. Flunitrazepam foi associado a menor dificuldade de adormecimento, quando comparado ao zopiclone (p = 0,002 vs 0,04). Não foram observadas diferenças em outros parâmetros. A aderência ao tratamento foi similar e não houve eventos adversos inesperados ou sérios.7
Referências Bibliográficas
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Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Flunitrazepam é um agonista benzodiazepínico com alta afinidade por receptores centrais, apresenta efeito ansiolítico, anticonvulsivante e sedativo e induz redução do desempenho psicomotor, amnésia, relaxamento muscular e sono.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, Flunitrazepam é absorvido quase totalmente. De 10 a 15% da dose sofre eliminação présistêmica no fígado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta (em relação à administração intravenosa) de 70% a 90%. A Cmáx de Flunitrazepam é de 6 a 11 ng/mL e ocorre em 0,75-2 horas, após administração oral de dose única de 1 mg, com o estômago vazio. A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção de Flunitrazepam. A farmacocinética de Flunitrazepam é linear para doses entre 0,5 e 4,0 mg.
Distribuição
A distribuição de Flunitrazepam é rápida e extensa. O volume de distribuição é de 3 a 5 L/kg no estado de equilíbrio. O teor de ligação a proteínas plasmáticas é da ordem de 78%. Flunitrazepam atinge rapidamente o líquido cefalorraquidiano, atravessa a placenta humana e pode ser encontrado no leite materno, em menor extensão após dose única.
A administração oral diária repetida produz acúmulo moderado de Flunitrazepam no plasma (taxa de acúmulo de 1,6 a 1,7). A concentração plasmática, em estado de equilíbrio, é alcançada após cinco dias. A concentração plasmática mínima de Flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é de 3 a 4 ng/mL após doses orais múltiplas de 2 mg. A concentração plasmática de seu metabólito ativo, o N-desmetil-flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é quase idêntica à do Flunitrazepam.
Biotransformação e eliminação
Flunitrazepam é quase totalmente biotransformado antes de sua eliminação. Cerca de 80% e 10% dos metabólitos marcados radioativamente são encontrados na urina e fezes, respectivamente. Os principais metabólitos plasmáticos são o 7-aminoflunitrazepam e o N-desmetil-flunitrazepam. O principal metabólito urinário é o 7-aminoflunitrazepam. Menos de 2% da dose é excretada pelos rins em forma inalterada ou como N-desmetil-flunitrazepam. Esse é farmacologicamente ativo na espécie humana, embora menos que Flunitrazepam, e seus níveis plasmáticos no estado de equilíbrio, resultante de doses diárias de 2 mg, ficam abaixo da concentração mínima eficaz do metabólito. A meia-vida de eliminação de Flunitrazepam, após administração intravenosa, varia de 16 a 35 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito ativo N-desmetil-flunitrazepam é de 28 horas. O clearance plasmático total é de 120- 140 mL/min.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos
Não há alterações relacionadas à idade na farmacocinética de Flunitrazepam.
Pacientes com insuficiência renal
O acúmulo de metabólitos, após a administração repetida, é um pouco maior em pacientes com insuficiência renal do que nos pacientes com função renal normal. Portanto, a dose deve ser reduzida.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética de Flunitrazepam e de N-desmetil-Flunitrazepam em pacientes com insuficiência hepática é semelhante à verificada em pacientes saudáveis.
Segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade de dois anos de duração foram conduzidos em camundongos e ratos com doses de até 25 e 50 mg/kg/dia, respectivamente, administradas por via oral. Exames histopatológicos de vários tecidos, nos dois estudos, não revelaram nenhum sinal de carcinogenicidade de Flunitrazepam.
Mutagenicidade
Foi investigada a atividade mutagênica de Flunitrazepam em uma série de provas de genotoxicidade em bactérias e mamíferos. Embora tenha sido observada atividade mutagênica em bactérias, as provas com células de mamíferos in vitro e in vivo não sugeriram atividade genotóxica. O efeito em bactérias não é considerado relevante para condições de exposição humana.
Prejuízo da fertilidade
Estudos em ratos com doses de até 25 mg/kg não revelaram efeitos adversos nem sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embrionário inicial.
Teratogenicidade
Estudos em ratos (até 25 mg/kg/dia), coelhos (até 5 mg/kg/dia) e camundongos (até 100 mg/kg/dia) não revelaram efeito teratogênico de Flunitrazepam, mesmo em doses hipnóticas.