Ação da Substância - Rexulti

Resultados de Eficácia

Segurança pré clínica

Abuso/propensão

O brexpiprazol não mostrou potencial para produzir dependência física em ratos nem um efeito de reforço em macacos rhesus. Em um estudo de propensão ao abuso do medicamento em ratos, não houve evidência de sinais de abstinência sugestivos de dependência física. Não se considera que o brexpiprazol tenha potencial de produzir dependência física.

Carcinogenicidade, mutagênese e comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico de brexpiprazol ao longo da vida foi avaliado em um estudo de dois anos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley. Brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) durante dois anos a camundongos em doses de 0,75, 2 e 5 mg/kg/dia (0,9 a 6,1 vezes a dose máxima recomendada a humanos [MRHD] de 4 mg por via oral para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). Não houve aumento na incidência de tumores em machos em qualquer grupo de dose. Em camundongos fêmeas, houve aumento na incidência de adenocarcinoma das glândulas mamárias e carcinoma adenoescamoso e adenoma pars distalis [da parte distal] da hipófise. O brexpiprazol foi administrado por via oral (gavagem) por dois anos a ratos em doses de 1, 3 e 10 mg/kg/dia em ratos machos ou 3, 10 e 30 mg/kg/dia em ratos fêmeas (para machos, 2,4 a 24,3 vezes e para fêmeas, 7,3 a 72,9 vezes a MRHD oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal). A administração em longo prazo de brexpiprazol a ratos não induziu lesões neoplásicas.

Foram observadas alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e hipófise de roedores após a administração crônica de antipsicóticos e que são consideradas mediadas pela prolactina. O potencial de brexpiprazol em aumentar o nível sérico de prolactina foi demonstrado tanto em camundongos quanto em ratos. Desconhece-se a relevância do risco em humanos relativos aos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores.

O potencial mutagênico do brexpiprazol foi testado no ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de mutação gênica direta precoce in vitro em células de linfoma de camundongo, no ensaio de aberração cromossômica in vitro em células do ovário de hamster chinês (CHO), no ensaio em micronúcleos in vivo em ratos e no ensaio de síntese não programada de DNA em ratos. O brexpiprazol foi mutagênico e clastogênico nos ensaios in vitro com células de mamíferos, mas isso ocorreu em doses que induziram a citotoxicidade. Não foi observada mutagenicidade ou genotoxicidade em outros estudos. Com base na suficiência das provas, não se considera que brexpiprazol apresente um risco genotóxico a humanos em doses e exposições terapêuticas.

O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos fêmeas em doses de 0, 0,3, 3 ou 30 mg/kg/dia antes do acasalamento com machos não tratados e continuando até a concepção e implantação. Observou-se ciclo estral prolongado e fertilidade reduzida em 3 e 30 mg/kg/dia. em 30 mg/kg/dia, observou-se um leve prolongamento da fase de acasalamento e perdas pré-implantação significativamente elevadas. O nível sem efeito adverso observado com o brexpiprazol foi 0,3 mg/kg/dia (0,7 vez a MRHD oral de 4 mg para um paciente de 60 kg com base na área da superfície corporal).

O brexpiprazol foi administrado uma vez ao dia por gavagem oral a ratos machos em 0, 3, 10 ou 100 mg/kg/dia. Após 63 dias de administração, os machos tratados foram colocados no mesmo espaço para convivência com fêmeas não tratadas por, no máximo, 14 dias. Não foram observadas diferenças perceptíveis na duração do acasalamento ou índices de fertilidade em nenhum grupo tratado com o brexpiprazol.

Efeitos teratogênicos

O brexpiprazol não foi teratogênico e não causou efeitos adversos no desenvolvimento em estudos de toxicidade de desenvolvimento nos quais ratos e coelhos prenhes receberam o brexpiprazol durante o período de organogênese em doses de até 30 mg/kg/dia (73 vezes e 146 vezes para ratos e coelhos, respectivamente, a MRHD oral de 4 mg/dia para um paciente de 60 kg com base na área de superfície corporal, com as respectivas exposições em ratos e coelhos (área sob a curva plasmática ou AUC plasmática) de 3,3 vezes e 5,9 vezes a exposição clínica na MRHD de 4 mg/dia).

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos (a 150 mg/kg/dia, uma dose que induziu toxicidade materna), observou-se redução do peso corporal, ossificação retardada e incidência elevada de variações viscerais e esqueléticas nos fetos.

Toxicidade cardiovascular

Observou-se pressão arterial reduzida e intervalo QT e QTc prolongado em cães conscientes no estudo de segurança farmacológica, no estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em macacos e no estudo de toxicidade juvenil com cães. Foi sugerido que o efeito de brexpiprazol sobre a redução da pressão arterial era devido a um bloqueio de adrenoceptores α1 nos vasos sanguíneos periféricos, o que é compatível com o perfil farmacológico para este composto.

Estudos em humanos

Transtorno Depressivo Maior

A eficácia do brexpiprazol no tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior (TDM) foi demonstrada em três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, de doses fixas e em um estudo clínico de doses flexíveis com uma referência ativa, em pacientes adultos que atendiam aos critérios do DSM-IV-TR para TDM, com ou sem sintomas de ansiedade, que tiveram uma resposta inadequada à terapia anterior com antidepressivos (1 a 3 cursos) no episódio atual e que também demonstraram uma resposta inadequada ao longo das 8 semanas de tratamento prospectivo com antidepressivos (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberação controlada, sertralina, duloxetina de liberação retardada ou venlafaxina de liberação prolongada). A resposta inadequada durante a fase de tratamento prospectivo com antidepressivos (AD) foi definida como a apresentação de sintomas persistentes sem melhora substancial ao longo de todo o curso de tratamento.

A medida de eficácia primária foi a alteração desde o início até a semana 6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens aplicada por um clínico, utilizada para avaliar o grau da sintomatologia depressiva (tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldade de concentração, lassidão, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas). A principal medida de eficácia secundária foi a Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), um instrumento de autoavaliação de 3 itens utilizado para avaliar o impacto da depressão em três domínios de funcionalidade (trabalho/escola, vida social e vida familiar) com cada item podendo ser pontuado de 0 (de nenhuma forma) a 10 (extremo).

Na randomização, a pontuação total média na MADRS foi 27. Nos três estudos de 6 semanas, controlados por placebo, brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD demonstraram eficácia sobre placebo +AD na redução das pontuações totais médias na MADRS. O brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia +AD também demonstraram eficácia sobre o placebo +AD na melhora da funcionalidade de acordo com a pontuação média na SDS. No estudo de doses flexíveis, o brexpiprazol 2 a 3 mg/dia +AD também mostrou melhorar de forma estatisticamente significativa a pontuação total na MADRS em relação a placebo + AD. Os resultados das medidas de eficácia primária e secundária principal tanto para os estudos de doses fixas quanto para o de doses flexíveis são mostrados a seguir. Nos três estudos clínicos de doses fixas, a análise agrupada da taxa de resposta corroborou a eficácia de brexpiprazol 2 mg/dia e 3 mg/dia + AD. A taxa de resposta foi mais alta no grupo de brexpiprazol 2 e 3 mg/dia + AD (28%) em comparação a placebo + AD (21,1%).

Um exame dos subgrupos populacionais não revelou evidência de resposta diferencial com base na idade, sexo, raça ou escolha do antidepressivo prospectivo.

Tabela 1 - Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Pivotais no Tratamento Adjuvante no TDM

SD=desvio padrão; SE=erro padrão; Média LS=média dos mínimos quadrados; CI=intervalo de confiança não ajustado.
AD =antidepressivo.
*Dose significativamente superior ao placebo
^a Diferença (produto menos placebo) na alteração da média dos mínimos quadrados desde o início.

Referências:

Thase ME et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1224-1231.
Thase ME et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2015; 76(9):1232-1240.

Características Farmacológicas 

Farmacodinâmica

O brexpiprazol tem alta afinidade (Ki<5 nM) para múltiplos receptores monoaminérgicos o que inclui os receptores serotoninérgicos 5- HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B e 5-HT₇, os receptores dopaminérgicos D₂ e D₃, e os receptores noradrenérgicos α_1A, α_1B, α_1D e α_2C. O brexpiprazol age como agonista parcial dos receptores 5-HT_1A, D₂,e D₃ e como um antagonista dos receptores 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α_1A, α_1B, α_1D, e α_2C. O brexpiprazol apresenta afinidade moderada para o receptor histamínico H1 (19 nM) e uma afinidade muito fraca para o receptor muscarínico M1 (67% de inibição a 10 µM). A ocupação dose-resposta e a relação de exposição cérebro/plasma foram determinadas in vivo ou ex vivo, em estudos préclínicos, para os receptores D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6, e 5-HT7 bem como para os transportadores 5-HT. Estes resultados são consistentes com as afinidades relativas de ligação in vitro e indicam que o brexpiprazol apresenta atividade potente em vários alvos no sistema nervoso central (SNC) em exposição plasmática relevante.

Apesar da baixa atividade intrínseca no receptor D₂ e do potente efeito antipsicótico, o brexpiprazol demonstrou pouca suscetibilidade para catalepsia (modelo animal para efeitos adversos extrapiramidais) e para indução de discinesia tardia (indicador de aumento da sensibilidade pós-sináptica dos receptores D₂). O potencial desses efeitos foi similar ou menor que o de outros agentes antipsicóticos. O brexpiprazol demonstrou uma tendência muito fraca para induzir ptose (modelo animal para sedação) e sua relativamente baixa afinidade de ligação ao receptor H1 comparada à afinidade para o receptor D₂ sugeriria ainda um baixo potencial de efeito sedativo relacionado ao receptor H1.

O brexpiprazol não prolongou QTcI ou QTcF médios na faixa de dose clínica (4 mg) ou supra terapêutica (12 mg), e não foi observada correlação entre as concentrações de brexpiprazol e o prolongamento de QTcI ou QTcF. Não foram observadas alterações categóricas aparentes dose-dependentes no QTc e na dose do brexpiprazol.

Mecanismo de ação

O brexpiprazol é um modulador da atividade serotoninérgica-dopaminérgica.

O brexpiprazol liga-se com alta afinidade a múltiplos receptores de serotonina, dopamina e receptores noradrenérgicos.

Embora o mecanismo de ação preciso do brexpiprazol no tratamento de transtornos psiquiátricos seja desconhecido, acredita-se que a farmacologia do brexpiprazol seja mediada por uma combinação de alta afinidade de ligação e atividades funcionais em múltiplos receptores monoaminérgicos. Ele apresenta uma atividade moduladora nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico que combina uma atividade agonista parcial nos receptores serotoninérgico 5-HT1a e dopaminérgico D₂ com uma atividade antagonista nos receptores serotoninérgicos 5-HT_2a, com altas afinidades semelhantes em todos esses receptores (Ki: 0,1-0,5 nM). O brexpiprazol também apresenta atividade antagonista no sistema noradrenérgico α_1b/2c com uma afinidade na mesma faixa de Ki subnanomolar (Ki: 0,2-0,6 nM). A atividade agonista parcial 5 HT_1a/D₂ em combinação com o antagonismo dos receptores 5¬HT_2a e α_1b/2c do brexpiprazol pode contribuir para a sua eficácia antipsicótica e antidepressiva.

Farmacocinética

Absorção

horas após a administração de uma dose única e, biodisponibilidade oral absoluta do comprimido de 95,1%. As concentrações de brexpiprazol no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 10-12 dias após a administração. O brexpiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração da dose de 4 mg do brexpiprazol com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou significativamente a concentração máxima (C_máx) ou a AUC do brexpiprazol. Após administração única diária e múltiplas administrações uma vez ao dia, a exposição ao brexpiprazol (C_máx e AUC) aumenta em proporção à dose administrada. Estudos in vitro de brexpiprazol não indicam que o brexpiprazol seja um substrato de transportadores de efluxo, como MDRI (glicoproteína-P) e BCRP.

Distribuição

O volume de distribuição do brexpiprazol após administração intravenosa é alto (1.56±0.418 L/kg), indicando uma distribuição extravascular. O brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas (maior que 99%), à albumina sérica e à glicoproteína α1-ácida, e sua ligação às proteínas não é afetada por insuficiência renal ou hepática. Com base nos resultados de estudos in vitro, a ligação do brexpiprazol às proteínas não é afetada pela varfarina, diazepam e digitoxina.

Metabolismo e eliminação

Com base nos estudos de metabolismo in vitro do brexpiprazol usando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), demostrou-se que o metabolismo do brexpiprazol é mediado principalmente por CYP3A4 e CYP2D6. Também foi avaliado o potencial inibitório in vitro do brexpiprazol sobre MDR1 (glicoproteína-P), OAT1, OAT3, OCT2, transportador de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1; o brexpiprazol foi identificado somente como um possível inibidor do transportador de efluxo BCRP, mas não foi considerado um inibidor dos outros transportadores testados.

In vivo, o brexpiprazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6. Após administrações de doses únicas e múltiplas, o brexpiprazol e um metabólito principal, DM 3411, são as porções predominantes do fármaco na circulação sistêmica. Em estado de equilíbrio, DM-3411 representa 23,1-47,7% da exposição ao brexpiprazol (AUC) no plasma. Deve-se observar que estudos pré-clínicos in vivo demonstraram que em exposições plasmáticas ao brexpiprazol clinicamente relevantes, as exposições cerebrais a DM-3411 estavam abaixo do limite de detecção. Portanto, considera-se que DM-3411 não contribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol.

Com base nos resultados dos dados in vitro, o brexpiprazol demonstrou pouca a nenhuma inibição das isoenzimas do CYP450.

Após uma única dose oral de brexpiprazol radiomarcado com [ ¹⁴C], aproximadamente 24,6% e 46% da radioatividade administrada foram recuperadas na urina e fezes, respectivamente. Menos de 1% de brexpiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 14% da dose oral foram recuperados na forma inalterada nas fezes. O clearance oral aparente do comprimido de brexpiprazol após uma única administração diária é de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Após múltiplas administrações uma vez ao dia do brexpiprazol, a meia-vida de eliminação terminal dele e de seu principal metabólito, DM-3411, é de 91,4 horas e 85,7 horas, respectivamente.

Populações Especiais

Idade/ Gênero

Após administração de dose única do brexpiprazol (2 mg), indivíduos idosos (com idade superior a 65 anos) apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) similar à observada em comparação com indivíduos adultos (18-45 anos) e indivíduos do sexo feminino apresentaram exposição sistêmica do brexpiprazol (C_máx e AUC) aproximadamente 40-50% maior à observada em comparação com indivíduos do sexo masculino. A avaliação farmacocinética da população identificou idade e sexo feminino como covariáveis estatisticamente significativas que afetam a farmacocinética do brexpiprazol, mas os efeitos na farmacocinética não foram considerados clinicamente relevantes.

Raça

Embora nenhum estudo farmacocinético específico tenha sido conduzido para investigar os efeitos da raça na disposição do brexpiprazol, a avaliação farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas à raça na farmacocinética do brexpiprazol.

Metabolizadores pobres CYP2D6

Aproximadamente 8% dos brancos e 3-8% dos negros/afro-americanos não têm capacidade para metabolizar os substratos da CYP2D6 e são classificados como metabolizadores pobres (PM), enquanto os outros são considerados metabolizadores extensivos (EM). A avaliação farmacocinética da população mostra que os PM de CYP2D6 têm exposição 47% maior ao brexpiprazol em comparação à observada nos EMs.

Tabagismo

Com base em estudos que utilizam enzimas hepáticas humanas in vitro, o brexpiprazol não é um substrato para CYP1A2. Portanto, o tabagismo não deve ter efeito sobre a farmacocinética do brexpiprazol.